Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence. Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence.

Les cellules utilisent les milliers de protéines différentes qui les composent comme des outils pour façonner leur environnement interne. Dans cet environnement se trouvent des compartiments spécialisés, appelés organites, qui assurent les fonctions de la cellule. Deux organites importants dans les cellules sont les mitochondries et le réticulum endoplasmique, qui produisent de l’énergie et assemblent les protéines, respectivement.

Comme l’activité cellulaire de routine génère des sous-produits toxiques qui peuvent endommager la cellule, un système d’élimination est nécessaire pour dégrader et recycler ces molécules à l’intérieur des cellules. L’un de ces processus est l’autophagie, une forme d’autoconsommation que les cellules utilisent pour éliminer et recycler les composants anormaux ou excédentaires, notamment les protéines et les organites. Dérivé du grec, le terme se traduit littéralement par « s’auto-manger ». En 2016, le biologiste cellulaire Yoshinori Ohsumi a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur l’autophagie. L’autophagie est essentielle à la santé et à la longévité cellulaires. Lorsque ce processus ne fonctionne pas bien, il est lié à plusieurs maladies humaines, notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires et le cancer.

Nous sommes des chercheurs qui étudient comment l’autophagie est activée dans les cellules. Dans nos travaux récemment publiés, nous avons examiné deux régulateurs clés de ce processus et identifié un rôle unique que l’un d’eux joue dans la dégradation des mitochondries et qui pourrait servir de cible potentielle pour traiter certaines maladies.

Autophagie et maladies humaines

Le lien entre l’autophagie et les maladies est complexe et mal compris.

Par exemple, l’autophagie semble jouer un rôle paradoxal dans le cancer. D’une part, certaines études ont montré que, puisque ce processus supprime les tumeurs en éliminant les matières potentiellement dangereuses, une autophagie réduite ou altérée peut rendre une cellule cancéreuse. D’autre part, l’activation de l’autophagie après la formation d’une tumeur peut favoriser le cancer en l’aidant à s’adapter et à survivre, ce qui peut entraîner une résistance aux traitements.

Ces résultats suggèrent qu’il est particulièrement important de comprendre les étapes et le moment précis de l’autophagie lorsqu’il s’agit de cibler ce processus comme stratégie de traitement du cancer. Les chercheurs évaluent les effets anticancéreux de deux médicaments contre le paludisme, la chloroquine et l’hydroxychloroquine, qui bloquent les étapes finales de l’autophagie. Jusqu’à présent, leur efficacité varie selon le type et le stade du cancer.

Un dysfonctionnement de l’autophagie joue également un rôle important dans la plupart des maladies neurodégénératives. L’agrégation de protéines anormales dans les cellules du cerveau est une caractéristique commune de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la SLA. Certains scientifiques pensent que l’accumulation de ces protéines est due, au moins en partie, à un déclin de leur dégradation par autophagie.

L’autophagie est également importante pour la santé cardiaque. Les chercheurs ont constaté que l’autophagie dans le cœur décline avec l’âge et contribue aux maladies cardiovasculaires. La diminution de l’autophagie dans les cellules du muscle cardiaque entraîne une accumulation de déchets cellulaires qui peuvent affecter leur capacité à se contracter et même provoquer leur mort. Avec moins de cellules et moins de contraction, l’accumulation de matières toxiques dans les cellules du muscle cardiaque peut finalement conduire à une insuffisance cardiaque.

Destruction des mitochondries par la mitophagie

Pour que l’autophagie soit efficace, elle doit se débarrasser spécifiquement des seules protéines ou organites endommagés au sein de la cellule. Une dégradation incontrôlée priverait une cellule de ses besoins fondamentaux.

Cela est particulièrement vrai pour les mitochondries, car les cellules dépendent d’elles pour une grande partie de leur production d’énergie. Notre équipe s’est beaucoup intéressée à la manière dont les cellules s’assurent que l’autophagie des mitochondries, également appelée mitophagie, élimine uniquement les mitochondries dysfonctionnelles tout en épargnant les parties saines de la cellule. Une mitophagie dysfonctionnelle a été liée entre autres au cancer, à la neurodégénérescence et aux maladies cardiovasculaires.

Le processus d’autophagie débute lorsque la cellule commence à former une membrane à proximité des protéines ou des organites endommagés. Cette membrane se transforme en une vésicule, ou sac, appelée autophagosome, qui englobe le matériel endommagé. Il fusionne ensuite avec une autre structure cellulaire interne remplie d’acide, appelée lysosome, qui l’aide à dégrader sa cargaison.

La bécline 1est une protéine connue pour favoriser la formation d’autophagosomes dans les cellules. Cependant, son rôle dans la mitophagie est controversé, en partie parce que l’on sait très peu de choses sur sa proche parente la bécline 2. Nous avons voulu démêler les fonctions de ces deux protéines et déterminer leur rôle dans la mitophagie. Pour ce faire, nous avons utilisé des modèles de cellules humaines et de souris pour examiner comment la présence ou l’absence de ces deux protéines affectait l’autophagie.

Nous avons découvert que l’activation d’une région unique de la bécline 1 lui permet de promouvoir la formation d’autophagosomes à côté des mitochondries dysfonctionnelles, facilitant ainsi leur dégradation dans les cellules humaines. Comme une région similaire n’est pas présente dans la bécline 2, cela signifie que seule la bécline 1 pourrait être essentielle à la mitophagie.

De manière intéressante, nous avons également pu observer la présence de la bécline 1 à des points de contact discrets entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique pendant la mitophagie. Cela corrobore les recherches émergentes suggérant que les interactions physiques entre ces organites facilitent le transfert de certaines molécules nécessaires à la fabrication des autophagosomes. Nos travaux indiquent que seule la bécline 1 favorise l’engloutissement des mitochondries endommagées à ces endroits. La bécline 2 pourrait jouer un rôle différent dans l’autophagie et dans d’autres conditions.

Cibler l’autophagie pour des traitements

L’autophagie représente une cible thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies variées. Notre équipe étudie actuellement comment l’autophagie contribue à l’agrégation des protéines et au dysfonctionnement des mitochondries dans le cœur, et nous travaillons à la mise au point de nouveaux outils pour mesurer ce processus dans des modèles cellulaires et animaux.

Cependant, les stratégies thérapeutiques visant à réguler l’autophagie sont compliquées par le fait qu’il s’agit d’un processus complexe en plusieurs étapes qui implique de nombreuses protéines différentes. Certaines maladies peuvent nécessiter de cibler les premières étapes de la formation des autophagsosomes, tandis que d’autres peuvent nécessiter de se concentrer sur le moment où ils fusionnent avec les lysosomes. En outre, différents états pathologiques peuvent bénéficier de l’activation ou de l’inhibition de l’autophagie. Il reste encore beaucoup à faire pour identifier toutes les protéines spécifiques qui régulent chaque étape de la voie de l’autophagie et pour savoir comment les cellules régulent ce processus aussi bien dans une situation de bonne santé qu’en cas de maladie.

Nous pensons qu’en aidant les cellules à mieux exploiter le pouvoir de l’autophagie dans un univers moléculaire complexe, nous pourrons les entraîner à suivre les trois R : Réduire, Réutiliser, Recycler – pour favoriser la santé et la longévité.

Image d’en-tête : Illustration d’un autophagosome (double membrane bleu clair à droite) engloutissant du matériel cellulaire. David S. Goodsell and Daniel Klionsky/RCSB PDB-101, CC BY-SA

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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Le 6 janvier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé l’autorisation de Leqembi, nom commercial du lécanémab, dans le cadre d’une procédure d’autorisation accélérée. La molécule fait partie d’une « nouvelle catégorie de médicaments approuvés pour la maladie d’Alzheimer qui cible la physiopathologie fondamentale de la maladie », explique l’agence sanitaire, ajoutant que « ces médicaments représentent une avancée importante dans la lutte actuelle pour un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer’. Ce type de procédure accélérée est possible pour les médicaments ciblant des maladies graves pour lesquels les besoins de traitement ne sont pas satisfaits ET s’il est démontré que le médicament présente un effet sur un critère susceptible de prédire un BÉNÉFICE CLINIQUE pour les patients. C’est bien là la question.

Des données d’imagerie mais pas de données de bénéfice clinique

Or la FDA nous apprend qu’elle espère « recevoir bientôt les données » de l’essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo (« gold standard » méthodologique) de phase 3 « CLARITY AD » mené chez plus de 1700 patients et qui doit confirmer les bénéfices cliniques du médicament. Les patients sont atteints de maladie d’Alzheimer égère (troubles de mémoire) ou de démence au stade précoce avec confirmation de plaque bêta-amyloïde, que l’on considère comme conséquence du mécanisme sous-jacent de la maladie. Le traitement consiste en une perfusion du médicament deux fois par semaine.

L’étude a prouvé que le médicament administré pendant 79 semaines (soit près de 20 mois) induisait une réduction dose- et durée- dépendante significative de la plaque amyloïde dans le cerveau par comparaison avec le placebo, plaque censée être la cause des troubles cliniques de la maladie d’Alzheimer.

Réduction théorique du déclin cognitif de 27 %

Après les constats d’imagerie, ce résultat sur le déclin cognitif est obtenu à l’aide d’une échelle clinique de démence, un questionnaire qui permet d’évaluer différents paramètres cognitifs liés aux symptômes de la démence. C’est très bien, mais, ce n’est pas forcément CLINIQUEMENT SIGNIFICATIF. C’est-à-dire que l’amélioration d’un score sur une échelle ne se traduit pas forcément dans une amélioration dans la vie quotidienne du patient, en tout cas au niveau quantitatif d’amélioration du score de l’échelle d’évaluation tel que déterminé dans l’étude clinique.

Il y a tout juste un mois, un éditorial signé Megan Brooks paraissait dans la revue médicale The Lancet, s’inquiétait justement de conclusions trop hâtives pour le lécanémab, titrant :

« Le lécanemab change-t-il la donne pour la maladie d’Alzheimer ? Pas si vite« 

Le risque : de faux espoirs pour les patients Alzheimer, encore, puisque cette communauté de malades est habituée aux espoirs déçus, « aux déceptions et aux controverses ».

D’autant que :

Le profil de sécurité n’est pas anodin

Du point de vue de la sécurité d’emploi, sont rapportés les effets indésirables usuels associés à la perfusion (le médicament est comme son cousin Adulhem un anticorps monoclanal administré par perfusion intraveineuse), soit des symptômes pseudo-grippaux, nausées, vomissements et modifications de la pression artérielle. Sont aussi rapportés des maux de tête et des symptômes associés à des anomalies d’imagerie liés à l’amyloïde : survenant avec la classe d’anticorps du médicament, non symptomatiques le plus souvent, on observe cependant – à une fréquence rare – des effets graves qui peuvent mettre la vie en danger. Le plus souvent on observe le cas échéant des œdèmes du cerveau qui disparaissent au fil du temps avec des micro-hémorragies, accompagnés de manifestations cliniques à type de maux de tête, confusion, étourdissements et modification de la vision, nausées et crises épileptiques. Ce n’est pas anodin et 2 cas de décès sous lécanémab ont été rapportés dans ce cadre à ce jour.

Rapport bénéfice/risque inconnu

Hier, sur le réseau social Twitter, la Société française de pharmacologie et thérapeutique SFPT a réagi et Citizen4Science a relayé son message clair, avec dépit, puis colère :

Pour aller plus loin

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La revue ‘Science » vient de publier une enquête qui fait l’effet d’une bombe. Il met en cause des images qui pourraient être frauduleuses, qui illustrent des articles scientifiques et servent de preuves pour démontrer l’implication d’un amas de protéines bêta-amyloïdes comme facteur déclencheur de la maladie d’Alzheimer.
En particulier, cet article célèbre publié par une équipe de chercheur de l’université du Minnesota aux États-Unis et paru dans la revue ‘Nature’ en 2006 est à la base de près de 20 ans de recherche, a été consulté près de 20 000 fois et cité près de 2300 fois, est concerné :

Ces travaux ont consisté en l’injection de protéines bêta-amyloïde à des rats ce qui a permis de constater qu’ils ont par la suite développé des troubles de la mémoire; À la clé, la confirmation de l’hypothèse amyloïde comme facteur causal de la maladie d’Alzheimer, avec la formation de ce que l’on appelle des « plaques séniles » formés d’amas de ces protéines dans le cerveau.

On sait que c’est sur la base de ce mécanisme de plaques amyloïdes dans le cerveau des malades atteints de la maladie d’Alzheimer qu’a été développé Adulhem, nom de marque de la molécule aducanumab du laboratoire Biogen. Sa commercialisation dans le traitement de la maladie d’Alzheimer débutante en juin dernier fait polémique en raison de la faiblesse de ses preuves cliniques à l’appui du dossier de mise sur le marché ce qui n’empêche un prix de vente particulièrement élevé. Sur cette base, le médicament ne bénéficie que d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle à la fourniture de données complémentaires d’utilisation. Cela n’a pas empêché le lancement d’une enquête interne il y a un an par la FDA, sur base de soupçons de collusion entre des responsables de la FDA et le laboratoire.

Le lanceur d’alerte, les images falsifiées et Cassava Science

C’est l’objet des révélations de Science après de nombreux mois d’enquête et avec l’implication d’un lanceur d’alerte, neurologue, Matthew Shrag de la Vanderbilt University. Il a été mis initialement sur « l’affaire » par un avocat concernant des investigations sur la molécule simufilam développée par le laboratoire Cassava Science dans la maladie d’Alzheimer, le laboratoire affirmant avoir prouvé que sa molécule bloquait le processus de dépôt amyloïde considéré comme facteur causal de la maladie.
Le jeune neurologue fait partie des scientifiques qui critiquent publiquement la faiblesse du dossier d’Adulhem de Biogen. Pour 15 000 euros, il a expertisé les images à l’appui des essais cliniques de Cassava Science, découvrant de nombreuses images falsifiées ou dupliquées. C’est en consultant le site PubPeer qui recueille et discute les erreurs dans les publications scientifiques qu’il a pu étudier des publications douteuses sur le thème de la maladie d’Alzheimer, impliquant souvent Cassava Science qui s’est lancée de façon récente (2019) dans ce domaine thérapeutique.
Ce qu’il a amené à se pencher sur la fameuse étude Nature de 2006, et à son auteur principal, le français Sylvain Lesné, professeur de Neuroscience à l’université du Minnesota, qui a fait ses études à l’université de Caen et dont l’ascension a été fulgurante sachant qu’il a été considéré comme le découvreur de l’hypothèse amyloïde considérée comme causale de la maladie d’Alzheimer.

Confirmation d’experts

Si Matthew Shrag s’est abstenu de toute accusation de fraude qui nécessitent l’accès aux documents et données source des études mais a fait part dès le début de l’année de ses doutes au NIH (National Institute of Health) américain dans un rapport, et plus récemment aux journaux ayant publié les études questionnables récemment dont Nature, les journalistes ont interrogé des experts indépendants dont des analystes d’images reconnus tels que George Perry de l’Université du Texas, quant à ces clichés douteux qui confirment les doutes. Les équipes de recherchent elles, notamment celles de l’étude majeure de 2006 affirment n’avoir rien falsifié. Le problème est que ces images justifient les résultats.
La spécialiste des falsifications d’image de recherche a également été interrogée et déclare : « Il semble avoir composé des figures en assemblant des parties de photos provenant de différentes expériences.  » « Les résultats expérimentaux obtenus pourraient ne pas être les résultats souhaités, et ces données pourraient avoir été modifiées pour … mieux correspondre à une hypothèse « .

Matthew Shrag et Elisabeth Bik ont identifié à eux deux plus de 20 publications scientifiques suspectes signées Sylvain Lesné dont la moitié sur les protéines bêta-amyloïde. Il semble, rapporte Science, que les doutes concernant la validité des travaux de Sylvain Lesné ne soient pas nouveaux, comme attesté par l’un de ses collègues à Caen co-auteur de publications avec lui.

L’implication d’Elisabeth Bik

Contactée par la Rédaction, Elisabeth Bik nous confirme que si elle n’est pas le lancer d’alerte initial, elle a détecté des problèmes supplémentaires et les a publiés sur PubPeer et sur un blog qu’elle a créée pour l’occasion. « Depuis lors, cela fait presque un an que je suis harcelée par les fans et les actionnaires de Cassava Science. » nous a-t-elle expliqué. Très présente sur Twitter, on peut facilement y retrouver ses posts au sujet des travaux incriminés sur lesquels elle a fait largement part de ses doutes et le cyberharcèlement que cela occasionne.

Une affaire à suivre de près.

Vous pouvez consulter l’article de Science rapportant son enquête ici.

Image d’en-tête : Micrographie avec immunocoloration montrant une zone de protéines bêta-amyloïdes (en brun) formant des plaques séniles dans le cortex cérébral (en haut à gauche de l’image) et des vaisseaux sanguins (à droite). Source : Wikipédia

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Cet ouvrage paru aux Editions JC Lattès et aborde la maladie d’Alzheimer

Si elle perd la tête, elle retrouve toujours les malicieux chemins de la poésie.

C’est une maladie de l’oubli. Écrire pour ne pas laisser filer le temps.

C’est parfois le moteur des écrivains.

Pour qui côtoie Alzheimer, il sait bien que cela renvoie à l’enfance pour le malade
Mais également pour les proches et les aidants.

C’est un voyage entre étrangeté et humour, car cette maladie est troublante.

Mais ce mal fabrique également des scènes loufoques.

Une comédie humaine autour d’une naufragée des souvenirs.

C’est la chronique des espoirs et des déconvenues, du mal qui empire et des sursauts
De vie et d’espoirs.

Ce texte est aussi un recueil d’aide à domicile pour tout un chacun qui vit ce drame.

Je l’ai prêté de nombreuses fois ce livre, et toutes les personnes qui l’ont lu me l’ont rendu uniquement après l’avoir acheté et l’avoir prêté.

Solidarité et plongée dans l’inconnu ?

La fin… Michel Mompontet nous laisse aux frontières de l’imaginaire et à la porte
De L’EHPAD.

Merci

Bonne lecture

La Griffe

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