Le SARS-CoV-2 continue de circuler et d’évoluer, avec une importante évolution génétique et antigénique de la protéine spike.

Les vaccins monovalents XBB.1.5 COVID-19 utilisés sur différentes plateformes provoquent des réponses d’anticorps neutralisants à large réactivité croisée contre les variants du SARS-CoV-2 en circulation.

Compte tenu de l’évolution actuelle du SARS-CoV-2 et de l’ampleur des réponses immunitaires démontrées par les vaccins monovalents XBB.1.5 contre les variants en circulation, le groupe consultatif technique de l’OMS sur la composition des vaccins anti-Covid-19 (TAG-CO-VAC° conseille de conserver la composition actuelle de l’antigène du vaccin Covid-19, c’est-à-dire un XBB.1.5 monovalent comme antigène des vaccins contre le Covid-19.

Le(TAG-CO-VAC continue de se réunir régulièrement pour évaluer les conséquences de l’évolution du SARS-CoV-2 sur la composition de l’antigène des vaccins anti-Covid-19 et pour conseiller l’OMS sur la nécessité de modifier la composition de l’antigène des futurs vaccins anti-Covid-19. En mai 2023, le TAG-CO-VAC a recommandé l’utilisation d’une lignée descendante monovalente XBB.1, telle que XBB.1.5, comme antigène vaccinal. Plusieurs fabricants (utilisant des plateformes vaccinales à base d’ARNm, de protéines et de vecteurs viraux) ont mis à jour la composition de l’antigène des vaccins anti-Covid-19 pour obtenir des formulations monovalentes XBB.1.5 dont l’utilisation a été approuvée par les autorités réglementaires.

Le TAG-CO-VAC s’est réuni à nouveau les 4 et 5 décembre 2023 pour examiner l’évolution génétique et antigénique du SARS-CoV-2, la performance des vaccins actuellement approuvés contre les variants du SARS-CoV-2 en circulation et les implications pour la composition de l’antigène des vaccins anti-Covid19. L’examen semestriel des données probantes par le TAG-CO-VAC repose sur la nécessité d’une surveillance continue de l’évolution du SARS-CoV-2 et de la cinétique de l’immunité vaccinale.

Examen des éléments probants

Les données publiées et non publiées examinées par le TAG-CO-VAC comprenaient :

(1) L’évolution du SARS-CoV-2, dont les caractéristiques génétiques et antigéniques des variants antérieurs et actuels du SARS-CoV-2 et l’impact de l’évolution du SARS-CoV-2 sur la neutralisation croisée et la protection croisée après la vaccination et/ou l’infection ;

(2) L’efficacité vaccinale (EV) des vaccins actuellement approuvés pendant les périodes de circulation de la lignée descendante XBB ;

(3) La cartographie antigénique analysant les relations antigéniques des variants du SARS-CoV-2 à l’aide de sérums animaux naïfs et de sérums humains après vaccination et/ou infection ;

(4) Les données préliminaires d’immunogénicité sur les performances des vaccins actuellement approuvés contre les variants du SARS-CoV-2 en circulation à l’aide de sérums animaux et humains ; et

(5) Les réponses immunitaires cellulaires (lymphocytes T et B) après vaccination et/ou infection.

De plus amples informations sur les données accessibles au public examinées par le TAG-CO-VAC figurent dans l’annexe du rapport complet. Les données non publiées et/ou confidentielles examinées par le TAG-CO-VAC ne sont pas présentées.

Résumé des éléments probants

Le SARS-CoV-2 continue de circuler et d’évoluer. Sur la base des séquences disponibles, on constate une hétérogénéité des variants en circulation dans les régions de l’OMS.
L’évolution génétique et antigénique de la protéine spike du SARS-CoV-2 reste importante.
Au 2 décembre 2023, les lignées descendantes de XBB, notamment XBB.1.5, XBB.1.16, EG.5, HK.3 et HV.1, représentaient 73 % des séquences génétiques disponibles dans GISAID (base de données mondiale partagée, ndlr), et cette proportion a diminué depuis lors. Le variant d’intérêt BA.2.86 du SARS-CoV-2 , dont l’échantillon le plus ancien a été recueilli en juillet 2023, présente 36 substitutions d’acides aminés par rapport à XBB.1.5, y compris dans des sites antigéniques clés de la protéine spike. La proportion de BA.2.86 et de ses lignées descendantes, y compris JN.1 (qui présente une substitution supplémentaire dans la protéine spike par comparaison à BA.2.86 (L455S), n’a cessé d’augmenter. Au 2 décembre 2023, BA.2.86 et ses lignées descendantes, y compris JN.1, représentaient 17 % des séquences disponibles dans GISAID, dont plus de la moitié étaient JN.1.
Plusieurs de ces variants dérivés de XBB et de BA.2.86 (par exemple EG.5, HV.1, HK.3, JN.1) présentent des modifications de la protéine spike ayant évolué de manière indépendante au niveau d’un épitope d’anticorps neutralisant impliquant les résidus d’acide aminé 455 et/ou 456. Cela met en évidence la pression immunitaire actuelle sur cet épitope.
Dans les études sur l’efficacité des vaccins, la protection conférée par les vaccins à ARNm bivalents (virus index et BA.1- ou BA.4/5) et par un vaccin protéique à base de Beta contre la maladie sévère pendant les périodes de circulation de la lignée descendante XBB reste élevée. La protection contre la maladie symptomatique et l’infection est plus faible et s’estompe plus rapidement sur plusieurs mois.
Les vaccins monovalents XBB.1.5 n’ont été introduits que récemment, de sorte que les estimations de l’efficacité des vaccins de cette composition sont encore très limitées. Les données d’immunogénicité préclinique et clinique des vaccins monovalents XBB.1.5 indiquent que des titres d’anticorps neutralisants plus élevés contre les variants du SARS-CoV-2 en circulation devraient être associés à des estimations d’EV plus élevées que pour les vaccins anti-Covid-19 dont la composition antigénique est basée sur le virus index ou bivalent (contenant BA.1- ou BA.4/5-).

Chez les animaux naïfs, les vaccins monovalents contre le XBB.1.5 ont provoqué la production d’anticorps neutralisants présentant une bonne réaction croisée avec les lignées descendantes du XBB (par exemple EG.5, HV.1, HK.3). Cependant, BA.2.86 et JN.1 n’ont pas été bien neutralisés, ce qui indique que BA.2.86 et JN.1 se distinguent antigéniquement de XBB.1.5 dans ce modèle.
En revanche, les sérums d’humains vaccinés avec des vaccins monovalents XBB.1.5, avec ou sans infection antérieure récente, ont neutralisé les lignées descendantes de XBB, notamment EG.5, HK.3, HV.1, ainsi que BA.2.86 et JN.1. Cependant, les données sur la neutralisation croisée de JN.1 sont limitées.
Les différences observées dans la réactivité croisée à BA.2.86 et JN.1 chez les animaux naïfs, par comparaison avec les sérums humains, reflètent probablement les réponses immunitaires cumulées à l’infection et au vaccin contre le SARS-CoV-2 dans la population humaine.

Le TAG-CO-VAC reconnaît que les données disponibles présentent plusieurs limites :

La surveillance génétique/génomique du SARS-CoV-2 présente des lacunes persistantes et croissantes à l’échelle mondiale, notamment un faible nombre d’échantillons séquencés et une diversité géographique limitée.
Le calendrier, les mutations spécifiques et les caractéristiques antigéniques associées, ainsi que les risques potentiels pour la santé publique des futures variants restent inconnus.
Bien que les titres d’anticorps neutralisants se soient révélés être des corrélats importants de la protection contre l’infection par le SARS-CoV-2 et des estimations de l’efficacité des vaccins, il existe de multiples composantes de la protection immunitaire suscitée par l’infection et/ou la vaccination. Les données sur les réponses immunitaires à la suite d’une infection par la lignée descendante XBB ou d’une vaccination par XBB.1.5 sont largement limitées aux anticorps neutralisants et les données sur d’autres aspects de la réponse immunitaire, y compris l’immunité cellulaire, sont limitées.
Les estimations de la VE contre les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation, y compris les lignées descendantes du XBB, sont limitées en termes de nombre d’études, de diversité géographique, de plateformes vaccinales évaluées, de populations évaluées, de durée de suivi et d’estimations comparatives pour les vaccins monovalents XBB.1.5 par comparaison avec d’autres formulations.

Recommandations relatives à la composition de l’antigène des vaccins anti-Covid-19

Compte tenu de l’évolution actuelle du SARS-CoV-2 et de l’ampleur des réponses immunitaires démontrées par les vaccins monovalents XBB.1.5 contre les variants en circulation, le TAG-CO-VAC conseille de conserver la composition actuelle de l’antigène des vaccins anti-Covid-19, c’est-à-dire un vaccin monovalent XBB.1.5 (par exemple hCoV-19/USA/RI-CDC-2-6647173/2022, GenBank : OQ054680.1, GISAID : EPI_ISL_16134259 ou WHO Biohub : 2023-WHO-LS-01, GenBank : OQ983940, GISAID EPI_ISL_16760602) comme antigène des vaccins Covid-19.

D’autres formulations et/ou plateformes permettant d’obtenir de solides réponses en anticorps neutralisants contre les variants actuellement en circulation, y compris les lignées descendantes XBB et BA.2.86, peuvent également être envisagées. Conformément à la politique de l’OMS en matière de SAGE (groupe OMS de priorisation de l’utilisation des vaccins anti-Covid), les programmes de vaccination peuvent continuer à utiliser tous les vaccins contre le Covid-19 répertoriés ou préqualifiés par l’OMS pour l’utilisation en situation d’urgence.

Autres exigences et considérations en matière de données

Compte tenu des limites des données probantes sur lesquelles reposent les recommandations ci-dessus et de l’évolution continue prévue du virus, le TAG-CO-VAC encourage vivement la production des données suivantes :

Les réponses immunitaires et les paramètres cliniques (c’est-à-dire VE) dans diverses populations humaines ayant reçu des vaccins contre le Covid-19 avec une composition d’antigènes monovalents XBB.1.5, sur différentes plateformes vaccinales, ainsi que des données supplémentaires sur la performance de tous les vaccins anti-Covid-19 actuellement approuvés contre les variantes émergentes du SARS-CoV-2.
Le renforcement de la surveillance épidémiologique et virologique, conformément aux recommandations permanentes relatives au Covid-19 et au règlement sanitaire international (2005), afin de déterminer si les variants émergents sont distinctes sur le plan antigénique et capables de supplanter les variants en circulation.
L’évaluation clinique des nouveaux antigènes vaccinaux, en particulier ceux issus des lignées descendantes XBB et BA.2.86.
Comme indiqué précédemment, le TAG-CO-VAC continue d’encourager la poursuite de la mise au point de vaccins susceptibles d’améliorer la protection contre l’infection et de réduire la transmission du SARS-CoV-2.

Texte traduit par la Rédaction. Les éléments en caractères gras sont à l’initiative de la Rédaction pour souligner des points clés.

Image d’en-tête : Daniel Schludi

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La puissance de la génomique au service de décisions basées sur les données dans un monde de santé collecté, voilà comment l’on pourrait résumer le projet de santé publique essentiel que vient d’annoncer l’OMS. Une initiative tirant sans nul doute des leçons de la pandémie de Covid-19 que nous avons vécue ces dernières années.

Génomique

Il s’agit d’une science qui analyse le code génétique des organismes pathogènes comme les virus et les bactéries pour comprendre leur degré d’infectiosité, leur degré de mortalité et leur mode de propagation. Les connaissances acquises sont des outils d’aide aux décisions médicales et de santé publique pour le suivi des maladies et leur prévention. Il est bien sûr aussi question d’aider au développement de médicaments et de vaccins adaptés.

L’IPSN

L’International Pathogen Surveillance Network (IPSN pour Réseau international de surveillance des agents pathogènes) voit son secrétariat établi à l’OMS et il a pour ambition de fédérer une véritable intelligence épidémique, basée sur le renseignement génomique largement partagé pour détecter et répondre aux menaces de maladie le plus précocement possible, avant la transformation en épidémies voire pandémies.
Il rassemble des experts du monde entier à la pointe de la génomique et de l’analyse des données, « provenant des gouvernements, fondations philanthropiques, d’organisations multilatérales, de la société civile, du monde universitaire et du secteur privé« , précise l’OMS.

Leçons du Covid-19… et du VIH

« L’objectif de ce nouveau réseau est ambitieux, mais il peut aussi jouer un rôle essentiel dans la sécurité sanitaire : donner à chaque pays l’accès au séquençage et à l’analyse génomique des agents pathogènes dans le cadre de son système de santé publique », a déclaré le Dr Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l’OMS. « Comme la pandémie de COVID-19 nous l’a si clairement démontré, le monde est plus fort lorsqu’il s’unit pour lutter contre des menaces sanitaires communes » a déclaré le Dr Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l’OMS.

Plus précisément, l’OMS fait le bilan du rôle essentiel de la génomique pour la réponse aux menaces des agents pathogènes, rappelant que sans le séquençage rapide du génome du SARS-COV-2, les vaccins n’auraient pas été aussi efficaces et n’auraient pas été disponibles aussi rapidement, de même que la détection des nouveaux variants du virus.

L’organisme cite aussi la génomique utilisée pour surveiller la propagation de la résistance du VIH aux médicaments, permettant la mise au point de schémas thérapeutiques antirétroviraux avec à la clé de nombreuses vie sauvées.

Pays sans infrastructure et pathogènes sans frontières

Certains pays n’ont pas de capacités d’analyse génomique, malgré l’augmentation du nombre d’infrastructures en lien avec la pandémie de Covid-19. L’IPSN, au-delà de l’exploitation de l’infrastructure existante, veut donc développer une solide architecture de surveillance de la santé mondiale alors que les budgets alloués sont désormais réduits y compris dans les pays riches.

« L’Argentine s’est profondément investie dans le renforcement de ses propres capacités en génomique des pathogènes et de celles des autres pays », a déclaré Josefina Campos, directrice du Centre national de génomique et de bio-informatique de l’ANLIS Malbrán, en Argentine. « Les maladies ne connaissent pas de frontières : une menace de maladie dans un pays est également une menace pour d’autres pays. Nous sommes impatients de collaborer avec les membres de l’IPSN pour atteindre notre objectif commun, qui est de prévenir les maladies et de sauver des vies.

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« Malgré des contaminations en hausse, nous sommes en train de sortir de l’exceptionnalité Covid »

The Conversation-France (TCF) : L’épidémie de Covid a disparu des médias en France, mais pas de la population. Quelle est la situation à l’hôpital ? Et qu’en est-il pour les personnes vulnérables qui continuent à être touchées ? Le Pr Karine Lacombe, infectiologue et Cheffe de Service des maladies infectieuses et tropicales (Hôpital Saint-Antoine, Paris), évalue la situation au vu des données disponibles.

TCF : Le Covid, dont tous les variants sont aujourd’hui considérés comme des sous-variants d’Omicron, semble « passé de mode » dans l’actualité. N’y a-t-il vraiment plus rien à dire ?

Karine Lacombe : On ne peut pas dire ça. Même si l’épidémie de Covid n’a plus son impact passé, nous sommes actuellement en reprise épidémique, comme le montrent les derniers chiffres de Santé publique France. Avec pour l’instant pas de réel impact sur le système de santé, parce que depuis plusieurs mois nous avons tout de même eu une diminution du nombre de personnes qui présentent des formes graves et qui doivent être hospitalisées.

Mais l’on continue de voir des personnes qui ont des Covid dits « accessoires », c’est-à-dire qui sont hospitalisées pour autre chose et que l’on découvre être infectées lors des mesures de dépistage automatique que nous effectuons.

Et il y a toujours des formes graves qui nous arrivent, en particulier des personnes immunodéprimées ou qui n’ont reçu aucune vaccination et n’ont jamais été infectées. Bien que ce soit une pandémie avec une diffusion très importante du virus dans la population, il y a encore des gens dans ce cas.

Il est maintenant vraiment avéré que la vaccination a eu un impact très important sur la dynamique épidémique, avec une immunisation globale qui a été renforcée par l’exposition au virus lui-même. Les personnes vaccinées et qui ont été en contact avec le virus ont développé de bonnes réponses immunitaires, qui constitue une espèce de barrière non pas à la diffusion du virus (car ce dernier a acquis de nombreuses mutations qui lui permettent d’échapper en partie aux défenses immunitaires) mais contre les formes graves.

TCF : Vous nous disiez l’an dernier que nous étions en train de sortir de « l’exceptionnalité Covid ». Cette sortie est-elle confirmée, et quelles conséquences ?

Après trois ans d’évolution, on est dans maintenant dans une situation endémique et non plus dans une situation épidémique. Avec un virus qui, peut-être, va devenir saisonnier, c’est encore un peu tôt pour le dire car on continue d’avoir des vagues successives au cours de l’année.

Cependant, les vagues en tant que telles, ces déferlantes que l’on a connues au début, n’existent plus : ce sont davantage des vaguelettes, qui arrivent un peu en continu. Car on a un virus qui continue à se diffuser activement dans la population générale.

En d’autres termes nous passons une transition épidémiologique : soit le passage d’un stade épidémique à un stade endémique, avec un virus respiratoire dont nous sommes le réservoir, qui se transmet de personne à personne et qui évolue… comme tous les autres virus de ce type. Le Covid est devenu une simple pathologie en plus à prendre en charge.

C’est un virus avec lequel on a appris à vivre.

S’il circule moins, le virus, quel que soit le dérivé d’Omicron considéré, circule toujours. Quelles conséquences pour les personnes touchées ?

Les formes qui circulent actuellement nous pose d’importants problèmes sur le plan thérapeutique, car les anticorps monoclonaux comme Evusheld ne sont plus efficaces contre elles. Donc les personnes immunodéprimées, que l’on pouvait précédemment protéger en prophylaxie (pour empêcher l’apparition, le développement ou l’aggravation d’une maladie) avec une injection de ces molécules, se trouvent désormais à nouveau vulnérables.

On a donc un arsenal thérapeutique assez réduit, avec des antiviraux directs comme le remdésivir ou le Paxlovid.

Par contre, nous reprenons un anticorps monoclonal que nous utilisions l’an dernier mais avions ensuite écarté pour cause d’efficacité moindre par rapport à Evusheld sur le plan de la neutralisation du virus : le sotrovimab. Nous y recourons à nouveau, mais à des posologies plus élevées, et chez les patients qui n’ont pas besoin d’oxygène – donc à un stade très précoce.

Mais maintenant que l’on a effectué cette transition épidémiologique, l’autre grande question, au niveau sociétal, ce sont les mesures de prévention. Nous sommes dans un modèle où on vit avec le virus, où la grosse majorité de la population est protégée des formes de grave… Si bien que les mesures de prévention ont été petit à petit abandonnées. Mais il ne faut pas oublier ces personnes en situation de fragilité.

Et le dépistage ne doit pas être oublié.

Qu’il soit en chute dans la population générale fait que l’on minimise l’importance de l’épidémie et de la circulation du virus, car nous n’avons plus autant de données. C’est un choix que l’on a fait pour avoir un retour à une vie normale, où on ne passe pas son temps à se faire dépister… Mais ça a un impact négatif sur notre connaissance de la situation.

Quand on voit une reprise épidémique comme celle actuellement en cours, il faut donc se dire qu’elle est en fait beaucoup plus importante que ce qui est rapporté par les chiffres – puisqu’on ne se fait plus dépister.

Pour les personnes immunodéprimées, mais aussi la population très âgée, qui a des pathologies prédisposant à des formes graves (et les personnes qui vivent à leur contact), il est important de continuer à se faire dépister – et à porter un masque quand on est positif si on côtoie ce public vulnérable : c’est ce qui permet de pouvoir être traité tôt en cas de besoin.

De même, on ne parle plus beaucoup de la vaccination. Pourtant, de nouvelles campagnes de rappel devront sans doute être lancées. Les personnes qui seront les plus concernées sont sans surprise celles dont les défenses immunitaires baissent le plus vite : les personnes âgées, prédisposées à faire des formes graves (surpoids, hypertension, insuffisance rénale, cardiaque, pulmonaire, etc.), immunodéprimées…

TCF : La France a-t-elle tiré des enseignements des années passées ? Qu’est-ce qui, concrètement, devrait être développé ?

L’investissement dans la recherche fondamentale, clinique, épidémiologique… est incontournable. Que ce soit pour trouver de nouveaux traitements, pour doter le pays de moyens de surveillance afin d’identifier rapidement l’apparition de tout nouveau variant – pour ça, il faut notamment des moyens de séquençage haut débit.

Il faut aussi pouvoir mieux s’organiser, et réfléchir maintenant qu’on est en post-crise (au moins en inter-crise) à une meilleure organisation de notre système de soin pour qu’on soit meilleur, plus réactif, pertinent si on devait faire face à une nouvelle vague – soit d’un nouveau variant, soit d’un nouveau virus.

S’il y a pas mal de choses en cours au niveau hospitalier, sur le plan ambulatoire (hors hôpital), c’est encore compliqué. Et l’interface médecine hospitalière – médecine ambulatoire n’a pas encore trouvé son mode de fonctionnement optimal. Il y a des choses à trouver en termes d’organisation des soins.

Peut-être peut-on regarder certaines initiatives prises ailleurs ? Aux États-Unis notamment, à partir du moment où un test Covid est positif, le pharmacien vérifie les indications pour le patient, les interactions médicamenteuses avec son/ses éventuel(s) traitements de fond et il peut délivrance un traitement. Sans avoir à passer par un médecin.

TCF : Vous dites que l’hôpital a déjà pris certaines mesures. De quoi s’agit-il par exemple ?

Cet hiver a été beaucoup plus calme en ce qui concerne le Covid… nous avons été davantage bousculé par la grippe et la bronchiolite. Mais, au niveau hospitalier, nous avons été assez réactifs et avons réactivé nos cellules de crise : des structures mises en place au moment des grosses vagues Covid. Cela nous permet de mieux organiser les soins, à l’intérieur de l’hôpital du moins. Mais sur le plan thérapeutique, il y a toujours de gros progrès à faire tant contre le virus de la grippe que contre le VRS (virus respiratoire syncytial), responsable de la bronchiolite.

De plus, nous avons développé des techniques d’analyse en multiplex : ce qui nous permet de mieux diagnostiquer, et plus vite – des séries de 15 à 20 virus différents par exemple. C’est ainsi que nous avons vu qu’il y avait beaucoup de coinfections VRS-grippe, VRS-Covid, grippe-Covid, rhinovirus-grippe… au milieu de toute cette soupe de virus respiratoires hivernaux.

Ces coinfections ne changent pas vraiment les prises en charge, qui sont surtout symptomatiques pour ce genre de virus. Mais comme ce sont souvent des personnes âgées, ou avec des comorbidités, cela demande des hospitalisations assez longues. Avec le VRS, parfois il faut parfois deux-trois semaines pour que les patients puissent se passer d’un apport en oxygène.

Si les épidémies ont été si fortes cette année, on peut donner des raisons simples. Le VRS est saisonnier (du début de l’hiver) et il se transmet par les mains et l’air : or on se lave moins les mains que lors des deux premières années de la pandémie… Et on n’a plus mis de masque. Il n’y a pas de surprise.

De plus, c’est un virus qui induit des défenses immunitaires peu intenses et qui durent assez peu dans le temps. Le fait qu’on n’ait pas eu de VRS ces deux dernières années peut être corrélé au fait qu’on a de moins bonnes défenses immunitaires – qu’on hérite des contaminations des années antérieures.

Même chose pour la grippe. Avec en plus une vaccination qui a été particulièrement faible, même chez les médecins. Il est difficile d’expliquer pourquoi, car il n’y a pas spécialement de réticence à s’y soumettre. Faut-il y voir une certaine fatigue ?

TCF : Y a-t-il une perspective de « sortir » du Covid ?

L’OMS donne une date de début à une pandémie, pas forcément de date de fin… En fait, cela dépend des types d’épidémies. Pour Ebola, par exemple, il y a une date de fin. Mais pour le Covid, désormais passé en stade endémique, donc présent partout et à bas bruit, c’est plus compliqué.

Toutefois, l’OMS pourrait lever bientôt l’état d’urgence sanitaire au niveau mondial, même s’il y a toujours de nombreux cas. Son comité d’urgence chargé du Covid-19 tiendra sa prochaine réunion en avril, il faudra voir les annonces.

Image d’en-tête : extrait du profil Twitter de Karine Lacombe

Article original paru dans The Conversation.

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mise à jour 18/4/2023 : suppression d’une partie du bandeau standard – ajout de TCF pour la partie questions pour plus de clarté

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L’OMS rappelle que la surveillance est essentielle dans les systèmes de santé publique, afin d’être réactif pour identifier et traiter immédiatement les cas de choléra. Ensuite, l’accès à l’eau, à l’assainissement et à l’hygiène (« WASH ») est essentiel, c’est l’objet d’une communication parallèle ce jour que nous avons synthétisée.

Savon, chlore et eau potable

Lorsqu’une épidémie de choléra se déclare, ce sont les éléments vitaux à fournir, ainsi que construire des latrines temporaires pour éviter la propagation de l’épidémie.

L’OMS explique que pour sortir du cercle vicieux, il faut investir dans le domaine WASH par des infrastructures à long terme qui éviteront les épidémies et sauveront des vies. Le constat est clair : partout dans le monde, de tels systèmes ont permis d’éliminer le choléra.

La gestion de l’urgence est moins efficace que les amélioration à long terme, pour l’OMS, plus qu’un problème de santé il s’agit dans le fond d’un problème de développement.

Cibler les points chauds du choléra

Ce sont les zones géogragraphiques où se concentre le choléra. Dans ces lieux, l’OMS préconise de doubler les investissements, car c’est un programme financièrement gagnant pour les nations touchées. Il faut aussi des plans nationaux, avec des budgets dédiés à la lutte contre le choléra, dans une approche multisectorielle. À la clé : contrôle durable et prévention du choléra, ce qui comprend l’usage de vaccins par voie orale contrôlé au niveau communautaire.

Pauvreté, conflits, catastrophes et changement climatique dopent le choléra

Malheureusement, la conjoncture actuelle de tous ces facteurs concomitants laissent la voie à la propagation du choléra, d’où l’urgence du plan WASH, considéré comme une opportunité historique par l’OMS, et le besoin d’investissements ciblés et urgents pour lutter contre le choléra.

30 pays au cours des derniers mois ont connu une résurgence du choléra avec des épidémies. La propagation perdure cette année, avec des pays comme la Syrie et l’Afrique du Sud désormais touchés pour la première fois. Les événements climatiques extrêmes sont en cause, avec soit excès soit manque d’eau, les deux concourant au développement du choléra ; la perturbation de l’accès à l’eau entraîne des mouvements de population vers des lieux surpeuplés, favorisant la propagation.

Ainsi, changement climatique ajoutée à croissance démographique et urbanisation constituent des facteurs favorisants qui pourrait, selon les modélisations, aboutir au doublement des cas de choléra dans les deux prochaines décennies, si des actions significatives ne sont pas entreprises maintenant.

Image d’en-tête : structure d’urgence pour la prise en charge des patients atteints de choléra au Bangladesh en 2005

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À la mi-février, on dénombre 300 foyers de grippe aviaire dans 75 % sont concentrés dans la région Pays de la Loire, plus particulièrement dans une zone à forte densité de volailles en Vendée et Maine-et-Loire constituant une zone à risque de diffusion (ZRD).

Au 3 mars, on compte 313 foyers en élevage.

Depuis début décembre, des mesures de lutte complémentaires ont été mises en œuvre, à savoir une zone réglementée supplémentaire de 10 à 20 km autour des foyers avec objectif de dé-densifier les lots de palmipèdes et dindes. S’y ajoute la mise en place d’une zone tampon de 50 km où il n’est plus possible à moyen terme d’introduire ces volailles, ainsi qu’un allongement des vides sanitaires pour les poulets et poules pondeuses.

Il y a eu également une forte progression des cas de grippe aviaire chez les animaux sauvages, tant en France qu’en Europe. De façon spectaculaire, la Moselle ou le Bas-Rhin ont rapporté des centaines d’oiseaux trouvés morts dans la nature. Le diagnostic d’IAHP a été posé par analyses par le Laboratoire national de référence (LNR).

La baisse des températures et la période de forte activité migratoire des oiseaux sauvages n’arrange rien, faisant passer le risque de modéré à élevé début novembre 2022.

En pratique, sur tout le territoire les volailles doivent être mises à l’abri et leur rassemblement est interdit.

Image d’en-tête : photo de Xavier Remongin, ministère de l’Agriculture

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Contexte

C’est la première fois que la Guinée équatoriale rapporte une épidémie de MVM (maladie du virus de Marburg). L’épidémie de MVM la plus récente a été signalée au Ghana en 2022 (trois cas confirmés). D’autres flambées de MVM ont été signalées précédemment en Guinée (2021), en Ouganda (2017, 2014, 2012, 2007), en Angola (2004-2005), en République démocratique du Congo (1998 et 2000), au Kenya (1990, 1987, 1980) et en Afrique du Sud (1975).

Chronologie des principales flambées de maladie à virus de Marburg

Point du 26 février 2023 de l’OMS

Le 7 février, le ministère de la santé de Nouvelle-Guinée a signalé au moins huit décès survenus entre le 7 janvier et le 7 février 2023, dans deux villages situés dans le district de Nsock Nsomo, province orientale de Kie-Ntem, région de Río Muni. Selon l’enquête épidémiologique en cours, les cas se sont présentés avec de la fièvre, suivie de faiblesse, de vomissements et de diarrhée teintée de sang ; deux cas présentaient également des lésions cutanées et une otorrhagie (saignement de l’oreille).

Le 9 février, huit échantillons de sang ont été prélevés sur des contacts et envoyés au Centre interdisciplinaire de recherches médicales de Franceville (CIRMF) au Gabon, où ils ont été testés négatifs pour les virus Ebola et Marburg par RT-PCR.

Au 21 février 2023, le nombre cumulé de cas est de neuf, dont un cas confirmé, quatre cas probables et quatre cas suspects. Tous sont décédés; Il n’y a pas de cas parmi le personnel de santé. 34 contacts sont actuellement en cours de suivi.

Épidémiologie de la maladie du virus de Marburg (MVM)

La maladie du virus de Marburg a été détectée pour la première fois en 1967 après l’apparition simultanée de foyers à Marbourg et Francfort en Allemagne, et à Belgrade en Serbie. Un personne sur deux en moyenne atteinte de MVM décède. Le taux de létalité peut atteindre 88 %.

Les chauves-souris frugivores Roussette d’Égype (Rousettus aegyptiacus) sont considérées comme des hôtes naturels du virus de Marbourg, à partir desquels le virus est ensuite transmis à l’homme.

Le virus de Marburg se propage par transmission interhumaine par contact direct (à travers la peau ou les muqueuses) de sang, sécrétions, organes ou autres fluides corporels de personnes infectées, ainsi qu’avec des surfaces et des matériaux (comme la literie et les vêtements) contaminés par ces fluides. Des personnels de santé en charge de patients atteints de MVM ont déjà été infectés.
L’OMS met en garde : Les cérémonies d’enterrement qui impliquent un contact direct avec le corps du défunt peuvent également contribuer à la transmission du virus de Marburg.

Incubation et signes cliniques

La période d’incubation varie de 2 à 21 jours. La maladie causée par le virus de Marbourg commence brusquement, avec une forte fièvre, des maux de tête sévères et un malaise important. Une diarrhée aqueuse sévère, des douleurs et des crampes abdominales, des nausées et des vomissements peuvent apparaître dès le troisième jour. Les manifestations hémorragiques graves apparaissent entre cinq et sept jours après l’apparition des symptômes, et les cas mortels présentent généralement une forme d’hémorragie, souvent dans plusieurs zones. Dans les cas mortels, le décès survient le plus souvent entre huit et neuf jours après l’apparition des symptômes, généralement précédé d’une perte de sang importante et d’un choc.

Diagnostic

Au début de la maladie, le diagnostic clinique de la MVD est difficile à distinguer de celui de nombreuses autres maladies tropicales fébriles en raison de la similitude des symptômes cliniques. D’autres fièvres hémorragiques virales doivent être exclues, notamment la maladie à virus Ebola, ainsi que le paludisme, la fièvre typhoïde, la leptospirose, les infections à rickettsies et la peste. La confirmation en laboratoire peut se faire par différents tests, tels que le test immuno-enzymatique, comme le test ELISA, les tests de détection de capture d’antigène, le test de neutralisation du sérum, le test d’amplification en chaîne par polymérase de la transcriptase inverse (RT-PCR), la microscopie électronique et l’isolement du virus par culture cellulaire.

Traitement

Il n’existe pas de vaccin ou de médicaments antiviraux approuvés.
Les soins de soutien : réhydratation par des liquides oraux ou intraveineux, et le traitement des symptômes spécifiques améliorent la survie.
Une série de traitements potentiels sont en cours d’évaluation, notamment des produits sanguins, des traitements immunitaires et médicamenteux.

C’est la première fois que la Guinée équatoriale rapporte une épidémie de MVD. L’épidémie de MVD la plus récente a été signalée au Ghana en 2022 (trois cas confirmés). D’autres flambées de MVD ont été signalées précédemment en Guinée (2021), en Ouganda (2017, 2014, 2012, 2007), en Angola (2004-2005), en République démocratique du Congo (1998 et 2000), au Kenya (1990, 1987, 1980) et en Afrique du Sud (1975).

Image d’en-tête : illustration de l’OMS : Guinée – maladie du virus de Marburg,

Pour aller plus loin

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Situation pour le Covid-19

Au 10 novembre, les indicateurs épidémiologiques hebdomadaires suivis de près par Santé Publique France font état d’une nouvelle évolution dans le bon sens pour la semaine passée avec une baisse de 15 % du taux d’incidence (156 694 nouveaux cas confirmés pour 100 000 habitants).

Les nouvelles admissions en service de soins critiques on baissé de 27 % avec 355 cas et le nombre de décès de 16 % avec 379 cas. Pour ce dernier indicateur, il faisait de la « résistance » ces dernières semaines, c’est donc satisfaisant de voir désormais tout aller dans le même sens. Rappelons que c’est le sous-lignage d’Omicrons BA.5 qui domine largement sur le territoire avec 92 % selon la dernière enquête Flash.

Plan d’urgence à l’hôpital pour la bronchiolite

L’organisme public rapporte que les hospitalisations pour bronchiolite représentent 50 % des hospitalisations suite à un passage aux urgences chez les enfants de moins de 2 ans, alors que ce pourcentage était d’environ 40 % lors des pics des saisons précédentes

Nous avions lancé l’alerte dans un article il y a quelques semaines concernant un démarrage précoce et fort de cette épidémie saisonnière récurrente, qui vient d’amener le ministre de la Santé François Braun à déclencher le plan d’urgence national dévolu aux situations sanitaires exceptionnelles. Chaque année, cette bronchiolite provoque des hospitalisations record, mais cette année avec cette arrivée très tôt et massive de cas, et dans un contexte très fragilisé par la pandémie de Covid des capacités d’accueil à l’hôpital qui est particulièrement marqué en pédiatrie, la situation est préoccupante. Actuellement l’ensemble du territoire est concerné avec un peu plus d’intensité dans le nord du pays.

Il est à noter que ce plan ORSAN (organisation de la réponse du système de santé en situations sanitaires exceptionnelles) EPI-CLIM n’est pas déclenché au niveau national mais pour les établissements fragilisés, qui par ce dispositif sont mobilisés pour une activité plus intense de prise en charge des patients. La France ne fait pas figure d’exception dans le monde, l’Europe et les États-Unis sont touchés par la vague.

Quelles hypothèses pour expliquer cette vague anormalement forte et précoce ?

Sophie Vaux, experte de Santé Publique France a fourni des hypothèses à l’AFP. La circulation simultanée de virus plutôt que de se succéder en est une des principales. En cet automne, nous avons grippe, virus de bronchiolite dont principalement le VRS mais pas que, et le SARS-CoV2 : « Le principal responsable de la bronchiolite et de ses effets les plus graves, le VRS, circule plus précocement. D’autres virus pouvant provoquer la bronchiolite, comme les rhinovirus ou metapneumovirus, circulent aussi actuellement« .

Une autre hypothèse selon elle est la notion controversée de « dette immunitaire », qui ne plaît pas forcément aux défenseurs des mesures anti-Covid considérées à l’époque comme « liberticides » par certains. Cela reste une hypothèse.

Importance de la prévention

Nous insistions déjà là-dessus lors de notre article initial sur la bronchiolite. On persiste aujourd’hui en retranscrivant tout simplement les recommandations officielles pour la prévention ainsi que la prise en charge des cas, mise à jour le 9/11/2022 par le ministère de la Santé et de la Prévention

Des gestes simples à adopter pour protéger les enfants et limiter la circulation du virus

Les parents de nourrissons et jeunes enfants peuvent adopter des gestes barrières et des comportements simples et efficaces pour protéger leurs enfants et limiter la transmission du virus à l’origine de la bronchiolite :

 Limiter les visites au cercle des adultes très proches et non malades, pas de bisous, ni de passage de bras en bras, pas de visite de jeunes enfants avant l’âge de 3 mois ;
 Se laver les mains avant et après contact avec le bébé (notamment au moment du change, de la tétée, du biberon ou du repas) ;
 Laver régulièrement les jouets et doudous ;
 Porter soi-même un masque en cas de rhume, de toux ou de fièvre. Faire porter un masque aux visiteurs en présence du nourrisson ;
 Si le reste de la fratrie présente des symptômes d’infection virale même modérés, les tenir à l’écart du bébé à la phase aiguë de leur infection ;
 Éviter au maximum les réunions de familles, les lieux très fréquentés et clos comme les supermarchés, les restaurants ou les transports en commun, surtout si l’enfant a moins de trois mois ;
 Aérer quotidiennement au moins 10 mn par jour le lieu de vie de l’enfant, en particulier la chambre où il dort, et éviter de fumer à l’intérieur du domicile, en particulier dans la chambre de l’enfant ;
 Éviter l’entrée en collectivité (crèches, garderies…) avant 3 mois, ne pas confier son enfant à une garde en collectivité les jours où il présente des symptômes d’infection virale.

Conduite à tenir en cas d’enfant malade

La majorité des bronchiolites est bénigne et guérit spontanément en quelques jours. Il n’existe pas de traitement anti-virus spécifique. De même, l’infection étant virale, les antibiotiques sont inutiles.

Les parents sont invités à consulter en priorité leur médecin traitant qui leur donnera des consignes de soin (fragmentation de l’alimentation, réhydratation, nettoyage et désencombrement régulier du nez de l’enfant, aération de l’espace intérieur). Les symptômes étant susceptibles de s’aggraver au cours des premiers jours, puis de s’améliorer progressivement, on aura pris soin d’expliquer aux parents comment surveiller l’évolution des symptômes.

Au besoin, les services SOS Médecins, les réseaux bronchiolite présents dans certains départements peuvent également être sollicités. En cas de doute, un appel au 15 permettra d’orienter vers le recours le plus adapté.

Dans les situations suivantes, une hospitalisation peut être nécessaire :

 L’enfant est âgé de moins de six semaines ;
 Il s’agit d’un ancien prématuré âgé de moins de trois mois ; il a déjà une maladie respiratoire ou cardiaque identifiée ;
 L’enfant boit moins de la moitié de ses biberons à trois repas consécutifs ;
 L’enfant vomit systématiquement ;
 L’enfant dort en permanence, ou au contraire, pleure de manière inhabituelle et ne peut s’endormir.

Il est recommandé de ne pas se rendre directement aux urgences et d’appeler le 15 avant de se déplacer, pour être orienté vers la structure la plus adaptée.

Pour aller plus loin…

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En métropole, parmi les 6 167 enfants de moins de 2 ans concernés :
– 5 666 (92%) étaient âgés de moins de 1 an et 1 978 (32%) ont été hospitalisés.
– Parmi les 1 978 enfants hospitalisés, 1 875 (95%) étaient âgés de moins de 1 an

Ce « décollage » de l’épidémie de bronchiolite, très précoce, st impressionnant et inquiétant, si l’on regarde les données des saisons précédentes et dans les circonstances actuelles de services d’urgence fragilisés y compris en pédiatrie :

Brochure de sensibilisation à destination des parents

On ne sait pas à ce jour expliquer le phénomène. Le VRS, virus respiratoire syncytial, les rhinovirus et les virus para-influenza de type 3 sont typiquement en cause dans cette pathologie. D’autres sont moins fréquemment en cause (virus influenzae (grippe) et adénovirus entre autres)
Le SarS-CoV2 responsable du Covid est-il en cause ici ? Certains ‘activistes » et autres « covidistes » de réseaux sociaux s’empressent de le dire de la même façon qu’ils lui ont attribué les hépatites infantiles d’origine inconnue.

Quoi qu’il en soit, la sensibilisation et la prévention sont importantes et passe par l’éducation des parents. Santé Publique France propose une brochure pdf téléchargeable dont voici le contenu :

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Nous vous proposons en exclusivité la traduction professionnelle en français de la déclaration de l’OMS Europe ce jour

Les cas de variole du singe ont triplé dans la région de l’Europe au cours des deux dernières semaines

Aujourd’hui, j’intensifie mon appel aux gouvernements et à la société civile pour qu’ils redoublent d’efforts dans les semaines et les mois à venir afin d’empêcher le monkeypox (variole du singe) de s’installer dans une zone géographique de plus en plus étendue. Une action urgente et coordonnée est impérative si nous voulons franchir un cap dans la course à l’inversion de la propagation de cette maladie.

La région de l’Europe reste au centre de cette épidémie en expansion

Bien que la semaine dernière, le comité d’urgence de l’IHR (Réglementations internationales relatives à la santé) ait indiqué que l’épidémie ne constituait pas à ce stade une urgence de santé publique de portée internationale (Public Health Emergency of International Concern, PHEIC), l’évolution rapide et la nature urgente de l’événement signifient que le comité réexaminera sa position sous peu. Dans l’intervalle, l’OMS continue d’évaluer le risque de monkeypox dans la Région européenne comme étant élevé, compte tenu de la menace persistante pour la santé publique et de la propagation rapide de la maladie, des difficultés persistantes qui entravent notre action et des cas supplémentaires signalés chez les femmes et les enfants.

À l’heure actuelle, voici le tableau que nous observons : la Région européenne de l’OMS représente près de 90 % de tous les cas confirmés en laboratoire et signalés à l’échelle mondiale depuis la mi-mai, et depuis ma dernière déclaration, le 15 juin, six nouveaux pays et zones – portant le total à 31 – ont signalé des cas de monkeypox les nouveaux cas ayant triplé au cours de la même période pour atteindre plus de 4 500 cas confirmés en laboratoire dans la Région.

Utiliser les dernières données pour mieux comprendre la maladie et sa propagation

Il est important de comprendre ce que nous disent les données de la Région européenne.

Le Bureau régional de l’OMS pour l’Europe (OMS/Europe) et le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) publient chaque semaine des bulletins conjoints de surveillance du monkeypox afin de synthétiser la situation et de partager une analyse régionale commune de cette situation qui évolue rapidement.

La plupart des cas signalés jusqu’à présent concernaient des personnes âgées de 21 à 40 ans, et 99 % étaient des hommes, la majorité des personnes pour lesquelles nous disposons d’informations étant des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Toutefois, un petit nombre de cas ont également été signalés parmi les membres du foyer, les contacts hétérosexuels et les contacts non sexuels, ainsi que chez les enfants. Lorsque les informations sont disponibles, il s’avère que près de 10 % des patients auraient été hospitalisés, soit pour un traitement, soit à des fins d’isolement, et un patient a été admis dans une unité de soins intensifs. Heureusement, aucune personne n’est décédée à ce jour. La grande majorité des cas ont présenté une éruption cutanée et environ les trois quarts ont signalé des symptômes systémiques tels que fièvre, fatigue, douleurs musculaires, vomissements, diarrhée, frissons, maux de gorge ou maux de tête.

L’OMS est reconnaissante aux 26 pays et zones qui ont communiqué des informations détaillées par l’intermédiaire de l’ECDC et de l’OMS/Europe en utilisant le système de surveillance européen (TESSy). Nous devons continuer à examiner attentivement ces informations au cours des semaines et des mois à venir, afin de mieux comprendre les risques d’exposition, les présentations cliniques dans les différents groupes de population et – surtout – d’identifier rapidement tout changement dans la trajectoire de la flambée qui aurait une incidence sur notre évaluation des risques pour la santé publique.

Aucune place pour la complaisance

Permettez-moi donc d’être clair. Il n’y a tout simplement pas de place pour la complaisance, particulièrement dans le cas présent, dans la Région européenne, où l’épidémie évolue rapidement et s’étend, d’heure en heure, de jour en jour et de semaine en semaine, à des zones jusque-là épargnées.

À l’OMS/Europe, nous travaillons avec les gouvernements, nos partenaires de l’ECDC et les entités de la société civile – y compris les organisateurs de Pride et d’autres festivals et événements de masse – pour relever les défis qui se présentent à nous.

La stigmatisation des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes dans plusieurs pays ne fait qu’aggraver le problème. Nombre d’entre eux peuvent tout simplement choisir de ne pas se présenter aux autorités sanitaires, par crainte des conséquences potentielles. Nous savons, grâce aux leçons tirées de la lutte contre le VIH, que la stigmatisation alimente davantage les épidémies, mais laisser la peur de créer une stigmatisation nous empêcher d’agir peut être tout aussi dommageable.

Permettez-moi donc de souligner une fois de plus les éléments fondamentaux nécessaires

Tout d’abord, les pays doivent rapidement intensifier la surveillance du monkeypox, notamment le séquençage, et se doter des capacités nécessaires pour diagnostiquer la maladie et y répondre. Les cas doivent être découverts et examinés par un laboratoire, et les contacts doivent être identifiés rapidement, afin de réduire le risque de propagation. L’OMS/Europe s’efforce d’aider les pays en fournissant des tests de dépistage du virus de la variole du singe et une formation au diagnostic dans 17 États membres. Nous avons déjà livré près de 3 000 tests à sept États membres et des livraisons à d’autres sont en cours.

Deuxièmement, les bons messages, transmis de la manière la plus compréhensible possible, doivent être diffusés aux communautés touchées et au grand public. L’OMS/Europe et l’ECDC ont publié des orientations communes sur la communication des risques, les rassemblements de masse et les manifestations estivales, et un kit d’outils destiné aux autorités sanitaires locales sera lancé prochainement.

Troisièmement, et ce n’est pas le moins important, la lutte contre le monkeypox exige un engagement politique ferme, complété par des investissements judicieux en matière de santé publique. Comme pour tout défi, un leadership politique est nécessaire pour soutenir la réponse de santé publique. La transparence va de pair avec la confiance du public pour que les lacunes dans la réponse au monkeypox puissent être rapidement comblées et que les pays s’associent avec l’OMS et entre eux pour le bien collectif. L’achat et l’utilisation des vaccins doivent appliquer les principes d’équité et de déploiement en fonction des besoins. Ils doivent être entrepris de manière à générer des données probantes pour cette intervention, notamment par l’utilisation de protocoles standard évaluant l’efficacité des vaccins, et avec des systèmes en place pour surveiller la sécurité de ces produits à mesure qu’ils sont déployés dans différents groupes de population.

Le monkeypox illustre une fois de plus comment des maladies endémiques ou émergentes dans quelques pays peuvent rapidement se transformer en épidémies qui touchent des régions éloignées, voire le monde entier. Cette épidémie met une fois de plus à l’épreuve la détermination politique de chaque État membre et de la région européenne dans son ensemble. Ne laissons pas passer cette occasion, mais profitons de l’expérience de COVID-19 pour faire ce qu’il faut, rapidement et de manière décisive, dans l’intérêt de toute notre région et au-delà.

Pour aller plus loin :

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On sait aujourd’hui que le coronavirus SARS-CoV-2 est capable d’infecter de nombreux organes. Y compris l’un des mieux protégés d’entre eux, le cerveau. Directeur de recherche, Vincent Prévot est responsable du laboratoire Inserm “Développement et plasticité du cerveau neuroendocrine”, une composante d’un réseau de recherche européen ERC spécialisé dans l’étude du contrôle du métabolisme par le cerveau. Avec ses partenaires allemands et espagnols, ce neuroscientifique a élucidé la façon dont le virus du Covid-19 s’introduit dans cet organe sensible. Entretien mené par The Conversation

Dès le début de la pandémie, vous avez émis l’hypothèse que le coronavirus SARS-CoV-2 était capable de s’attaquer au cerveau. Comment vous est venue cette idée ?

Vincent Prévot : En 2020, comme tout le monde, nous avons été pris de court par l’arrivée de ce virus respiratoire. Nous avons alors réfléchi à la meilleure façon d’acquérir de la connaissance sur cette nouvelle maladie.

À cette époque, l’hypothèse que le virus puisse causer des dommages au cerveau n’était pas la plus en vogue, loin de là. On voyait les gens mourir d’insuffisance respiratoire ou de défaillance multiorganes, et peu de gens imaginaient que le virus était capable de passer dans le sang, donc, potentiellement, dans le liquide céphalo-rachidien, qui baigne le cerveau.

C’était d’autant moins vraisemblable que le cerveau est normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique, une barrière physique et métabolique qui l’isole en empêchant notamment le contact direct avec le sang (ce qui limite les risques qu’un microbe qui y serait présent n’atteignent le cerveau). Pourtant, plusieurs observations nous ont amenés à considérer comme probable l’infection du cerveau par le SARS-CoV-2.

Tout d’abord, les premières données collectées indiquaient que les patients qui développaient les formes les plus graves de Covid-19 étaient majoritairement des hommes, et qu’ils étaient souvent atteints d’obésité et de diabète. Or, on sait que le cerveau contrôle en partie le dimorphisme sexuel (les différences entre hommes et femmes), notamment via l’hypothalamus. Cette structure cérébrale joue un rôle important dans de nombreux mécanismes physiologiques (régulation de la température du corps, du sommeil, de la prise de nourriture, de l’équilibre en eau, des rythmes circadiens, la reproduction…), et elle est aussi impliqué dans l’obésité et le diabète.

Il nous a donc semblé intéressant d’aller vérifier ce qui se passait à ce niveau en cas d’infection par le SARS-CoV-2. Et ce d’autant plus qu’à certains endroits de l’hypothalamus la barrière hématoencéphalique s’interrompt, pour laisser passer librement dans le sang les neurohormones produites par cette structure cérébrale. On peut donc imaginer que le virus puisse lui aussi passer par là…

Une autre structure cérébrale a également très vite attiré notre attention : le bulbe olfactif, qui traite les informations liées aux odeurs. En effet, il est apparu très tôt durant la pandémie que la perte de la capacité à percevoir les odeurs (anosmie) était un symptôme caractéristique du Covid-19. C’est parce que durant l’infection, le coronavirus SARS-CoV-2 cible l’épithélium olfactif, la muqueuse de la cavité nasale qui détecte les molécules odorantes.

Or, cet épithélium est directement connecté au bulbe olfactif, situé dans le cerveau. Là encore, nous avions une porte d’entrée possible pour le virus.

Vos partenaires allemands ont également identifié une troisième voie d’entrée, éclairant certains effets du SARS-CoV-2 sur le cerveau…

Oui. Ils ont étudié ce qui se passait chez des souris qui avaient été modifiées génétiquement pour produire, au niveau des cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins cérébraux (cellules « endothéliales »), une enzyme virale indispensable au cycle de vie du SARS-CoV-2, la protéine Mpro.

Leurs travaux ont montré que Mpro s’attaque à une protéine produite par les cellules endothéliale, la protéine Nemo. Or, la destruction de Nemo désactive une voie métabolique indispensable à la survie de ces cellules. Résultat : elles meurent progressivement, ce qui endommage les vaisseaux sanguins, dont ne subsiste au final que le « squelette ».

La barrière hémato-encéphalique est ainsi rompue, et le sang, qui normalement n’accède jamais directement au cerveau, commence à fuir par ces vaisseaux « fantômes », créant des hémorragies microscopiques. Pire : une fois que les vaisseaux sont complètement morts, le sang n’y circule plus. Certaines zones du cerveau ne sont alors plus irriguées correctement.

Ce type de vaisseaux fantômes a aussi été retrouvé dans le cerveau de souris infectées par voie nasale par le coronavirus SARS-CoV-2.

Est-ce que ces résultats ont pu être vérifiés chez l’être humain ?

Oui. Nos collègues allemands ont pu avoir accès à des échantillons de cerveau provenant de malades décédés du Covid-19. En les comparant avec des échantillons de cerveau « témoins », morts d’autres causes, ils se sont aperçus que, comme chez la souris, les cerveaux des patients covidés contenaient davantage de vaisseaux fantômes que les autres.

Soulignons ici qu’accéder à ce type d’échantillon n’a pas été simple. Durant la première vague de la pandémie, les médecins, submergés par le flot des patients admis en réanimation, étaient très affectés. Dans un contexte aussi dur, il était difficile de demander aux patients qui entraient en réanimation ou à leur famille si, dans l’éventualité d’un décès, ils acceptaient une autopsie afin de faire avancer la science…

En outre, les corps des malades qui n’ont pas survécu à la maladie ont été traités très différemment selon les pays. En Italie, tous les cadavres ont été incinérés. En Allemagne, en revanche, de nombreuses autopsies ont été réalisées (plus de 300 cerveaux de personnes décédées du Covid ont pu être collectés). En France, les anatomopathologistes de notre équipe, qui travaillent dans le service de neuropathologie du CHU de Lille, ont réussi à convaincre les autorités de les laisser accéder à des cerveaux autopsiques de patients morts du Covid-19.

Nous avons de cette façon pu commencer à travailler dès juin 2020 sur les cerveaux de quatre patients décédés.

La destruction des cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins cérébraux a-t-elle pu contribuer au décès des malades ? Ou entraîner des problèmes tels qu’accidents vasculaires cérébraux (AVC), voire accidents cardio-vasculaires ?

Les vaisseaux sanguins situés ailleurs que dans le cerveau ne seraient pas concernés par ce type de destruction, car la protéine Nemo, qui est attaquée par l’enzyme Mpro du virus, n’y joue pas un rôle aussi crucial que dans les vaisseaux sanguins cérébraux.

En revanche, on a effectivement observé dans le cerveau de certains patients des ruptures de vaisseaux assez sévères. On peut tout à fait imaginer que, dans les cas d’infections les plus graves, les hémorragies résultantes puissent contribuer au décès des patients, en plus des atteintes respiratoires et des autres défaillances. Des AVC ont aussi été observés.

Le cas d’un des quatre patients dont nous avons étudié le cerveau est particulièrement frappant. Le dossier médical de cette personne nous a appris que peu de temps avant de contracter le Covid-19, elle avait commencé à développer une démence vasculaire. Cette maladie liée au vieillissement évoluant très lentement, elle aurait pu vivre encore 10 ans, voire davantage.

Malheureusement, l’infection par le SARS-CoV-2 a dramatiquement accéléré les choses : une fois que ce patient a été contaminé par le coronavirus, son état s’est rapidement dégradé. Il est décédé en 6 semaines, en passant – en accéléré – par tous les stades de la démence vasculaire.

Un article scientifique décrivant ce cas clinique particulièrement singulier est en cours de publication, afin d’informer la communauté scientifique que de telles situations peuvent exister. Il faudra ensuite mener des études plus approfondies pour connaître la fréquence de ce type d’événements.

Une autre de nos découvertes suggère que la voie sanguine est importante lors de l’infection cérébrale : l’administration de mélatonine (à des doses élevées, pharmacologiques, pas aux doses habituelles de l’organisme) aux animaux, avant infection, diminue grandement la capacité du virus à gagner le cerveau, et empêche la mort des cellules endothéliales. La mélatonine est une hormone naturellement sécrétée dans le sang par la glande pinéale, qui se trouve au-dessus du cerveau.

Cette étude, menée avec nos collègues de l’Institut Cochin, suggère qu’elle pourrait exercer son effet protecteur sur les vaisseaux cérébraux, à la fois en diminuant l’expression des protéines facilitant l’infection du virus et en jouant en quelque sorte un rôle de « grain de sable » interférant avec l’arrimage du SARS-CoV2 sur la cellule dont il cible l’infection.

Nous aurions aimé étudier plus avant ce point, en utilisant notamment les cohortes de patients américains, car la mélatonine est utilisée comme complément alimentaire aux États-Unis. Malheureusement, cette molécule est prise sous des formes et des posologies très différentes d’une personne à l’autre. Pour déterminer si elle pourrait éventuellement avoir un intérêt, il faudrait monter des études plus sélectives au niveau des critères d’inclusion. Soulignons que pour l’instant, aucune preuve scientifique n’accrédite l’intérêt de la prise de mélatonine pour se protéger du Covid-19.

Les personnes qui font des formes peu sévères sont-elles aussi concernées par le risque d’atteinte cérébrale ?

Très probablement, si l’on se base sur les résultats que nous avons obtenus chez le hamster.

Il faut savoir que cet animal, qui peut, comme l’être humain, être infecté naturellement par le coronavirus SARS-CoV-2, n’est jamais victime de formes sévères. Tout au plus est-il légèrement malade pendant quelques jours, avant de guérir.

Lorsque nous avons examiné des cerveaux de hamsters covidés 20 jours après l’infection par le virus, nous n’avons pas constaté la présence de vaisseaux fantômes. Nous étions alors plutôt optimistes.

Mais lorsque, par acquit de conscience, nous avons regardé ce qui se passait au moment du pic de l’infection, quatre jours après l’entrée du virus dans l’organisme des rongeurs, nous avons eu une mauvaise surprise : les vaisseaux fantômes étaient bel et bien présents dans leur cerveau !

Ces observations constituent à la fois une bonne et une mauvaise nouvelle. La bonne, c’est que le phénomène des vaisseaux fantômes pourrait être réversible, au moins en ce qui concerne les atteintes mineures de la maladie. La mauvaise nouvelle, c’est que même dans le cas de formes peu sévères de Covid-19, ou de formes asymptomatiques, des microruptures de la barrière hémato-encéphalique (et donc des microperfusions de sang dans le cerveau) pourraient se produire.

Pendant cette courte période, ces régions du cerveau et les neurones qui y sont présents peuvent être fragilisés. Reste à vérifier ce qui se passe précisément chez l’être humain…

Quelles pourraient être les conséquences de ces ruptures microscopiques ?

Certains neurones peuvent mourir, d’autres peuvent moins bien vieillir. Cela pose la question de savoir si l’infection par le SARS-CoV-2 n’aura pas des conséquences sur le vieillissement de notre cerveau, dans 20 ou 30 ans.

Une étude anglaise publiée récemment dans la revue Nature est particulièrement frappante. Avant la pandémie, ses auteurs avaient prévu d’étudier par IRM le vieillissement du cerveau, en mobilisant une cohorte de 300 participants. Après la première IRM, la première vague de coronavirus a déferlé. Lorsque les patients ont été convoqués à nouveau pour l’IRM suivante, la moitié avait contracté le virus. Les nouvelles IRM ont alors révélé que, chez les gens qui avaient été infectés par le SARS-CoV-2, certaines structures cérébrales avaient changé de forme. En outre, les performances cognitives étaient parfois détériorées, surtout chez les participants les plus âgés.

À ce propos, nous sommes particulièrement préoccupés par ce qui pourrait se passer chez les enfants. Grâce à des travaux financés par l’ANRS et la Fondation pour la Recherche médicale, nous avons en effet pu étudier plus précisément un type particulier de neurones, les neurones à GnRH. Durant la vie fœtale, ces neurones prennent naissance dans le nez, puis migrent dans le cerveau. Ils contrôleront à l’âge adulte la fonction de reproduction.

Nous avons découvert que ces neurones à GnRH expriment fortement le récepteur ACE2, qui est utilisé par coronavirus SARS-CoV-2 comme « serrure » pour s’introduire dans les cellules. On peut donc craindre que ces neurones soient attaqués et détruits par le virus. Cela pourrait poser problème, car en temps normal, leur activation une semaine après la naissance est à l’origine d’un phénomène appelé « mini-puberté ».

Cette période du développement, qui existe chez tous les mammifères, correspond à la première activation des ovaires et des testicules, qui aboutit à la première sécrétion d’hormones stéroïdes gonadiques (œstrogènes et testostérone). Ces deux hormones exercent à leur tour une rétroaction sur le cerveau. Nous ne savons pas encore quelles sont les conséquences de cette rétroaction sur la maturation cérébrale, mais un projet européen est en cours pour le déterminer.

Il s’agira de comprendre si des enfants qui ont une mini-puberté altérée risquent de développer des maladies non communicables, telles que des troubles de l’apprentissage, des problèmes de fertilité, des maladies métaboliques comme le diabète ou l’obésité, etc.

C’est toute la difficulté à laquelle sont confrontés les scientifiques : les informations sur le Covid-19 arrivent de toutes parts. Il faut maintenant constituer des cohortes pour pouvoir extrapoler, déterminer les facteurs de risque, et tirer des conclusions à l’échelle de la population, par classes d’âge, en fonction de l’état de santé, etc. Il est important d’avoir un nombre de participants important pour ce type d’études, car nous avons par exemple remarqué que, chez les souris covidées, l’infection du cerveau n’était pas systématique.

Entretien mené et publié initialement pars The Conversation

Image d’en-tête : Micrographie électronique à balayage d’une cellule apoptotique (en violet, fausses couleurs) infectée par le SARS-CoV-2 (particules jaunes, fausses couleurs), isolée à partir d’un échantillon provenant d’un patient. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

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