Les organisation non gouvernementales FoodWatch Bloom viennent de publier un rapport alarmant sur la présence de mercure dans les boîtes de conserve de thon, parlant de scandale de santé publique. Les médias en quête de sensationnel lui disent merci, mais pas la science de la toxicologie

« Faites monter l’adrénaline, faites monter le mercure » chantait le regretté Alain Bashung (Faites monter, chanson extraite de l’album L’imprudence, 2002). On est un peu dans cette configuration, avec un rapport d’ONG alarmiste monté en épingle par les médias toujours avides

Un peu d’histoire

Opella, c’est la branche santé grand public de Sanofi, laboratoire pharmaceutique créé il y a plus d’un demi-siècle (1973) par ELF Aquitaine, le pétrolier plus tard intégré dans TOTAL, qui voulait se diversifier dans la santé. Un pari réussi puisque Sanofi est la troisième entreprise pharmaceutique mondiale. Pour décrocher cette position de leader, des fusions et acquisitions françaises et internationales stratégiques ont jalonné le parcours de l’entreprise: achat quelques laboratoires français dans les années 80 mais aussi en Hongrie, puis dans les années 90, l’américain Sterling Winthrop, qui scelle l’implantation outre-atlantique et l’internationalisation d’envergure. Le début des années 2000 est marqué par la fusion de Sanofi avec Synthélabo, qui lui-même avaient acquis peu de temps auparavant les laboratoires Delagrange puis dans la foulée les laboratoires Delalande. Sanofi-Synthélabo devient le premier groupe pharmaceutique français tandis que la société est introduite à la bourse de New-York. En 2004, c’est l’acquisition de la branche pharmaceutique de l’agrochimiste français Aventis qui propulse Sanofi sur le podium des leaders mondiaux de la pharmacie, à la troisième place.
Depuis lors, les acquisitions n’ont pas failli. On peut citer notamment celles du tchèque Zentiva (fabricant de génériques), de l’américain Genzyme (maladies génétiques rares). D’autres acquisitions auront lieu pour le développement de vaccins ou de médicaments à base d’ARN et l’immunothérapie y compris l’immuno-oncologie.

Sanofi leader en médicaments en vente libre… pour mieux les céder

Ce que l’on appelle « grand public » dans le jargon, c’est cela : les médicaments vendus sans ordonnance. Sanofi, il y a 10 ans, avait récupéré ceux de l’allemand Bohringer Ingelheim en échange de sa division santé animale. L’activité grand public ne cesse de croître, sans freins à la progression, et même pas les médicaments génériques qui constituent une plaie pour les médicaments de prescription. Pour autant, Sanofi se concentre sur la recherche de médicaments innovants, et en 2019, elle crée Opella pour l’activité grand public, en vue de la céder et investir dans la coûteuse R&D pharmaceutique pour ses nouvelles aires thérapeutiques de pointe. Citons quelques marques stars de médicaments d’Opella qui en compte plus d’une centaine, outre le fameux Doliprane : Bisolvon, Buscopan, Dulcolax, Magné B6, Pharmaton,…

Cessions successives à des fonds d’investissement

Ainsi, parmi les cessions marquantes de Sanofi, il y a eu en 2018 les génériques Zentiva, déjà à un fond d’investissement américain. En 2021, c’est une gamme d’une quinzaine de médicaments sans ordonnance qui sont vendus au fond d’investissement Stada, racheté début 2024 (opérations de prise de participation depuis 2020) par le fond américain CD&R (Clayton, Dubilier & Rice) d’investissement Advent International. Et surprise : c’est CD&R qui achète Opella, spécialement créée aux fins de l’opération. On voit donc que l’opération est rondement menée en deux étapes et sans surprise pour qui s’intéresse au sujet et connaît le contexte et l’histoire.

Le faux débat de la souveraineté industrielle

On peut à juste titre s’inquiéter de l’avenir des emplois chez Opella, soit 1 700 personnes, et en particulier pour les salariés des deux usines de fabrication à Lisieux et Compiègne. On se rappelle en 2019 que Sanofi avait déjà défrayé la chronique en faisant des coupes de personnel de près de 250 personnes ; il s’agissait pourtant en grande partie de visiteurs médicaux, ces VRP controversés qui vont rendre visite aux prescripteurs pour présenter et parfois vanter les médicaments de leur employeur. Dans le cas d’Opella, le gouvernement français a pris des garanties, au moins pour un temps, dans un accord tripartite avec Sanofi et CD&R pour fournir des garanties inédites de préservation des emplois et de production pour le marché local (250 millions de boîtes réservées à la France). La banque publique Bpifrance est quant à elle entrée au capital d’Opella à hauteur de 2 %, bien que cela ressemble plus à une participation symbolique qu’autre chose.

Mais surtout, la souveraineté industrielle en matière de médicaments ne passe pas par le soldat Doliprane (450 millions de boîtes fabriquées par an). Pourquoi ? parce que Doliprane n’est qu’une marque de médicament pour un principe actif : le paracétamol. Or cette substance est dans le domaine public depuis fort longtemps : on peut l’acheter comme générique en demandant du « paracétamol » à la pharmacie, en exigeant un produit générique (divers fabricants) si l’on ne veut pas se voir fourgué un produit conseil comme le Doliprane ou autre et payer ainsi la marque.

Principe actif versus conditionnement

Le nerf de la guerre pour la souveraineté industrielle, ce n’est pas la marque, c’est le principe actif. La bonne question est donc : où est fabriqué le paracétamol ? Et bien en Chine principalement, et en Inde. La délocalisation est ancienne, et c’est bien la délocalisation des principes actifs, le problème. Aussi, le fait que Doliprane français ou américain ne change pas grand-chose à la question de la délocalisation. Que l’usine soit en France ou en Belgique non plus.
L’inculture sur les médicaments est telle qu’on a vu des personnes tenter d’en rassurer d’autres en mode « savant », assurant qu’on avait d’autres marques bien françaises de paracétamol, citant les marques Dafalgan et Efferalgan des laboratoires UPSA. Or, si UPSA est un laboratoire familial bien français à l’origine, il est américain depuis un quart de siècle, acquis par le géant américain Bristol Myers Squbb (BMS). Depuis peu il est passé sous pavillon japonais, racheté par Taisho Pharmaceutical.
À propos d’Efferalgan, qui est un comprimé effervescent de paracétamol, il convient de rappeler qu’il existe parfois des exceptions à la souveraineté basé sur le principe actif, à savoir quand le conditionnement est hautement technique. C’est le cas par exemple des vaccins à ARNm développés à l’occasion de la pandémie de Covid-19, la préparation nécessite un vrai savoir-faire et en fait une étape stratégique.
Pour le paracétamol, on lit dans les médias et les réseaux sociaux que le paracétamol, n’importe qui peut le conditionner. Certes, quand il s’agit de « vulgaires » comprimés ou gélules. Pour les comprimés effervescentes, il faut rappeler qu’UPSA a développé un véritable bijou technologique dans l’usine d’Agen : la tour à effervescence, permettant la fabrication des comprimés à dissoudre 24h/24 avec une automatisation hors-norme à l’époque.

L’histoire populiste du Doliprane « cocorico » volé par les Américains

En attendant, ce faux débat dans la sphère publique a des retombées désagréables pour Sanofi : l’opération préparée et rondement menée de cession stratégique de sa branche grand public a enrayé la progression du cours de l’action pourtant en progression depuis le début de l’année, avec même une chute notable. La firme va devoir travailler pour expliquer les tenants et aboutissants de son opération pour contrer les interprétations et exploitations populistes douteuses par les politiques. En réalité, elle ne fait rien que de respectueux, à l’instar de la concurrence : se donner les moyens de réinvestir dans la R&D innovante pour offrir les médicaments de demain. Cela n’a pas empêché par exemple Olivier Faure, premier secrétaire du Parti socialiste le 23 octobre à Lisieux (Normandie) devant l’usine Sanofi pour soutenir les grévistes, évoquant une « trahison ». Hier, les députés de la commission des affaires économique ont décidé d’auditionner Sanofi, en la personne de la présidente de Sanofi France et vice-présidente exécutive du groupe Sanofi, Audrey Duval. Il n’est pas toujours facile de voir la frontière entre la préservation du tissu économique national et l’ingérence dans les sociétés privées, ni la pertinence quand on ne maîtrise pas les enjeux de l’écosystème concerné. À ce titre, l’industrie pharmaceutique a toujours été mal lotie en France.

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Une fantastique avancée scientifique et médicale, mais qui s’avère aujourd’hui totalement inabordable pour les patients

Les « ciseaux CRISPR-Cas9 », révolutionnaires, sont moléculaires. Ils ont valu le prix Nobel 2020 de chimie à la française Emmanuelle Charpentier (expertise : bactéries pathogènes) et à l’américaine Jennifer Doudna. Il aura fallu presque 10 ans deux chercheuses pour mettre au point une méthode d’édition du génome. Ce dernier est l’ensemble des gènes d’un individu, à savoir son « mode d’emploi ».

Dès lors, et chacun le comprend, pouvoir « éditer » (anglicisme ici, traduisons plutôt par « modifier ») les gènes avec CRISPR, c’est pouvoir réécrire le code de la vie. Imaginons donc que ce code soit altéré, d’origine (maladie génétique) ou au cours de la vie (beaucoup de cancers). Une erreur dans le mode d’emploi en somme. Chacun perçoit le potentiel : Guérir une maladie génétique (innée), ou une maladie acquise en raison d’une modification génétique au cours de la vie.

Des maladies génétiques, on en recense à ce jour plus de 10 000, qui affectent 1 % des naissances. Pour utiliser CRISPR-Cas9, encore faut-il avoir déterminé précisément le ou les gènes défaillants pour programmer l’outil spécifiquement et les réparer. Un travail de couture avec une technologie particulièrement complexe, donc plutôt un travail d’orfèvre qui prend du temp et coûte très cher en recherches supplémentaires. En 2020, Emmanuelle Charpentier expliquait que l’utilisation de l’outil allait dans un premier temps bénéficier à l’agriculture, voyant les bénéfices pour la santé humaine dans un avenir plus lointain, associé à la thérapie cellulaire.

CRISPR Therapeutics, une société co-fondée en 2014 par Emmanuelle Charpentier

Pour faire de la recherche, des découvertes majeures, de traitements innovants, il faut de l’argent. Et l’opposition public-privé, très prégnante en France est un obstacle fondamental au progrès médical. CRISPR Therapeutics, dont le siège de la R&D est aux États-Unis à Boston, avec une usine à Framingham non loin et un autre site de R&D à San Francisco, a installé son siège social international à Zoug, en Suisse.
La société est une société d’édition de gènes, avec la technologie CRISPR, bien sûr. Elle a levé 25 millions d’euros pour développer ses recherches. Bien évidemment, cela a contribué aux travaux entamés en 2012 par les futures nobélisées. Elle se donne l’ambition de la développer pour le traitement des maladies génétiques, selon une organisation fédérée en quatre franchises : hémoglobinopathies (traitement par édition de gènes), immuno-oncologie (édition de cellules immunitaires allogéniques pour le traitement du cancer, que l’on appelle cellules « CART-T »), médecine régénérative (édition de cellules bêta provenant de cellules souches pour le traitement du diabète, il s’agit de thérapie de remplacement cellulaire) et approches in vivo (une dizaine de programmes précliniques sont en développement).

Exa-cel, premier traitement de technologie CRISPR approuvé par la FDA pour la drépanocytose et la bêta-thalassémie

L’autorité de santé américaine a donné son approbation le 8 décembre pour l’exa-cel, nom abrégé de exagamglogene autotemcel. Il s’agit d’une thérapie mise sur le marché par CRISPR Therapeutics conjointement avec le laboratoire pharmaceutique Vertex Pharmaceuticals. Il est commercialisé sous le nom de CASGEVY™;

Environ 16 000 patients atteints de drépanocytose sévère, âgés de 12 ans et plus, ont participé au développement clinique. La drépanocytose, maladie héréditaire du sang, est due à la production d’une hémoglobine anormale, qui aboutit à des globules rouges déformés et fragiles, qui deviennent rigides. Il s’ensuit un défaut d’oxygénation des tissues, des crises vaso-occlusives douloureuses, une hémolyse chronique et une anémie.

Il s’agit donc du premier produit issu de la franchise hémoglobinopathies, qui traite des maladies génétiques avec un traitement administré une seule fois par patient, au moyen d’une transplantation à base des propres cellules souches hématopoïétiques (CD34+) du patient qui ont été modifiées par les ciseaux moléculaires de la plateforme CRISPR.

L’agence de réglementation sanitaire du Royaume-Uni a également donné une autorisation conditionnelle de mise sur le marché.

On attend désormais l’approbation de l’EMA (Agence européenne des médicaments).

La drépanocytose et la bêta-thalassémie bénéficient aussi de l’approbation par la FDA le même jour d’une thérapie génique conventionnelle avec le médicament LYFGENIA™ du laboratoire pharmaceutique BlueBird Bio. Ici, des cellules souches des patients sont modifiées pour produire une hémoglobine fonctionnelle (pas la même pour les 2 thérapies cependant) mais pas avec CRISPR-Cas9 qui coupe l’ADN des gènes pour supprimer, ajouter ou remplacer des morceaux de celui-ci.

Satisfaction teintée de craintes

Les agences sanitaires ont considéré ces médicaments comme sûrs et efficaces. Mais le nombre de patients inclus dans les études cliniques est faible.

En outre, on ne dispose pas de données de sécurité d’emploi sur le long terme, alors que l’on est sur des technologies nouvelles (et pour cause).

Même si la drépanocytose est une maladie rare (mais très invalidante qui met la vie en danger), c’est la maladie héréditaire la plus fréquente dans le monde. Touchant principalement les populations d’Afrique centrale et occidentale, elle est en croissance dans le monde en raison des flux migratoires de populations. C’est ainsi qu’on retrouve la maladie tout autour du bassin méditerranéen, mais aussi en Inde, en Europe et aux États-Unis. En France, l’augmentation de la prévalence est constante depuis 2010, avec plus de 500 nouveau-nés dépistés par an depuis 2018.

Et puis, il y a le prix, exorbitant : Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics évoquent un coût par patient de 2,2 millions de dollars, pour Lyfgenia on dépasserait 3 millions de dollars. Quels sont donc les patients qui pourront accéder à ces traitements ?

Il faut de plus mettre en face le coût du traitement classique qui est une transplantation « simple » (hétérologue, venant de donneurs, avec tous les inconvénients associés) de cellules souches, dont le coût ne dépasse guère 300 000 euros.

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Une immunologiste nous explique pourquoi, quand, et comment les cellules se suicident, avec fracas ou en silence !

par Zoie Magri, Ph.D. Candidate in Immunology, Tufts University, États-Unis

Les cellules vivantes fonctionnent mieux que les cellules mourantes, n’est-ce pas ? Mais ce n’est pas toujours le cas : nos cellules se sacrifient souvent pour nous maintenir en bonne santé. Le héros méconnu de la vie est la mort.

Alors que la mort peut sembler passive, une fin malheureuse qui « arrive », la mort de nos cellules est souvent extrêmement intentionnelle et stratégique. Les détails complexes de la façon dont les cellules meurent et de la raison pour laquelle elles meurent peuvent avoir des effets significatifs sur notre santé générale.

Il existe plus de dix façons différentes dont les cellules peuvent « décider » de mourir, chacune servant un objectif particulier pour l’organisme. Mes propres recherches portent sur la manière dont les cellules immunitaires passent d’un type de mort programmée à l’autre dans des scénarios tels que le cancer ou les blessures.

La mort cellulaire programmée peut être divisée en deux types essentiels à la santé : la mort silencieuse et la mort inflammatoire.

Sortie discrète : la mort cellulaire silencieuse

Les cellules peuvent souvent être endommagées en raison de l’âge, du stress ou d’une lésion, et ces cellules anormales peuvent nous rendre malade. Notre organisme est très vigilant et lorsque des cellules sortent du rang, elles doivent être éliminées discrètement avant de se transformer en tumeurs ou de provoquer une inflammation inutile qui activera votre système immunitaire et provoquera fièvre, gonflement, rougeur et douleur.

Chaque jour, notre organisme échange des cellulees pour s’assurer que nos tissus sont constitués de cellules saines et fonctionnelles. Les parties du corps les plus susceptibles d’être endommagées, comme la peau et l’intestin, changent de cellules chaque semaine, tandis que d’autres types de cellules peuvent mettre des mois, voire des années, à se recycler. Quel que soit le calendrier, la mort des cellules anciennes et endommagées et leur remplacement par de nouvelles cellules est un processus normal et important de l’organisme.

La mort cellulaire silencieuse, ou apoptose, est décrite comme silencieuse parce que ces cellules meurent sans provoquer de réaction inflammatoire. L’apoptose est un processus actif impliquant de nombreuses protéines et interrupteurs au sein de la cellule. Elle est conçue pour éliminer stratégiquement les cellules sans alarmer le reste de l’organisme.

Parfois, les cellules peuvent détecter que leurs propres fonctions sont défaillantes et activer des protéines d’exécution qui hachent leur propre ADN, et elles meurent tranquillement par apoptose. Par ailleurs, les cellules saines peuvent ordonner aux cellules voisines hyperactives ou endommagées d’activer leurs protéines d’exécution.

L’apoptose est importante pour le maintien d’un organisme sain. En fait, nous pouvons remercier l’apoptose au nom des doigts et des orteils. Les fœtus ont initialement des doigts palmés jusqu’à ce que les cellules qui forment le tissu entre eux subissent l’apoptose et meurent.

Sans apoptose, les cellules peuvent se développer de manière incontrôlée. Le cancer en est un exemple bien étudié. Les cellules cancéreuses sont anormalement douées pour la croissance et la division, et celles qui peuvent résister à l’apoptose forment des tumeurs très agressives. Comprendre comment fonctionne l’apoptose et pourquoi les cellules cancéreuses peuvent la perturber peut potentiellement améliorer les traitements contre le cancer.

D’autres pathologies peuvent également bénéficier de la recherche sur l’apoptose. Votre corps produit de nombreuses cellules immunitaires qui répondent toutes à des cibles différentes, et il arrive que l’une de ces cellules cible accidentellement vos propres tissus. L’apoptose est un moyen essentiel pour l’organisme d’éliminer ces cellules immunitaires avant qu’elles ne causent des dommages inutiles. Lorsque l’apoptose ne parvient pas à éliminer ces cellules, parfois en raison d’anomalies génétiques, cela peut conduire à des maladies auto-immunes telles que le lupus.

Un autre exemple du rôle de l’apoptose dans la santé est l’endométriose, une maladie peu étudiée causée par la prolifération de tissus dans l’utérus. Cette maladie peut être extrêmement douloureuse et débilitante pour les patientes. Des chercheurs ont récemment établi un lien entre cette croissance incontrôlée dans l’utérus et un dysfonctionnement de l’apoptose.

Qu’il s’agisse de développement ou d’entretien, vos cellules disparaissent discrètement pour maintenir l’organisme heureux et en bonne santé.

Mort cellulaire inflammatoire : un coup d’éclat

Parfois, il est dans l’intérêt de l’organisme que les cellules sonnent l’alarme en mourant. Cela peut être bénéfique lorsque les cellules détectent la présence d’une infection et doivent s’éliminer comme cible tout en alertant le reste de l’organisme. Cette mort cellulaire inflammatoire est généralement déclenchée par des bactéries, des virus ou le stress.

Plutôt que de s’éteindre tranquillement, les cellules soumises à la mort cellulaire inflammatoire se font éclater, ou se lysent, se tuant elles-mêmes et faisant exploser des messagers inflammatoires au passage. Ces messagers indiquent aux cellules immunitaires qu’il y a une menace et les incitent à traiter et à combattre l’agent pathogène.

Une mort inflammatoire n’est pas saine pour l’entretien. Si le recyclage normal des cellules de la peau ou de l’intestin provoquait une réaction inflammatoire, on se sentira souvent malade. C’est pourquoi la mort inflammatoire est étroitement contrôlée et nécessite plusieurs signaux pour être déclenchée.

Malgré le risque que représente cette mort à type de grenade, de nombreuses infections seraient impossibles à combattre sans elle. De nombreuses bactéries et de nombreux virus ont besoin de vivre autour ou à l’intérieur des cellules pour survivre. Lorsque des capteurs spécialisés situés sur les cellules détectent ces menaces, ils peuvent simultanément activer le système immunitaire et se retirer en tant que foyer pour les agents pathogènes. Les chercheurs appellent cela l’élimination de la niche du pathogène.

La mort des cellules inflammatoires joue un rôle majeur dans les pandémies. Yersinia pestis, la bactérie à l’origine de la peste noire, a développé divers moyens pour empêcher les cellules immunitaires humaines de réagir. Cependant, les cellules immunitaires ont développé la capacité de détecter cette ruse et de mourir de manière inflammatoire. Cela garantit que d’autres cellules immunitaires s’infiltreront dans la bactérie et l’élimineront, malgré les meilleures tentatives de la bactérie pour empêcher le combat.

Bien que la peste noire ne soit plus aussi répandue de nos jours, ses proches parents, Yersinia pseudotuberculosis et Yersinia enterocolitica, sont à l’origine d’épidémies de maladies d’origine alimentaire. Ces infections sont rarement mortelles car les cellules immunitaires peuvent éliminer agressivement la niche du pathogène en provoquant la mort des cellules inflammatoires. C’est pourquoi l’infection à Yersinia peut être plus dangereuse chez les personnes immunodéprimées.

Le virus à l’origine de la pandémie de Covid-19 (SARS-CoV2, ndlr) provoque également beaucoup de mort cellulaire inflammatoire. Des études montrent que sans mort cellulaire, le virus vivrait librement à l’intérieur des cellules et se multiplierait. Cependant, cette mort cellulaire inflammatoire peut parfois devenir incontrôlable et contribuer aux lésions pulmonaires observées chez les patients atteints de Covid-19, ce qui peut grandement affecter leur survie. Les chercheurs étudient encore le rôle de la mort cellulaire inflammatoire dans l’infection par COVID-19, et la compréhension de cet équilibre délicat peut contribuer à améliorer les traitements.

Dans les bons comme dans les mauvais moments, nos cellules sont toujours prêtes à se sacrifier pour nous maintenir en bonne santé. Remercions donc la mort cellulaire de nous maintenir en vie.

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Science infuse/Citizen4Science » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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Le communiqué conjoint de Pfizer et Seagen est paru le 13 mars annonçant l’accord définitifs de fusion pour 43 milliards de dollars.

« Pfizer déploie ses ressources financières pour faire avancer la lutte contre le cancer, l’une des principales causes de décès dans le monde et qui a un impact considérable sur la santé publique », a déclaré Albert Bourla, PDF de Pfizer. « Ensemble, Pfizer et Seagen cherchent à accélérer la prochaine génération de percées dans le domaine du cancer et à apporter de nouvelles solutions aux patients en combinant la puissance de la technologie des conjugués anticorps-médicaments (CAM) de Seagen avec l’ampleur et la force des capacités et de l’expertise de Pfizer. L’oncologie reste le principal moteur de croissance de la médecine mondiale, et cette acquisition renforcera la position de Pfizer dans cet espace important et contribuera de manière significative à la réalisation des objectifs financiers de Pfizer à court et à long terme.« 

Seagen, pionnier et leader des CAM

Les CAM sont une technologie thérapeutique innovante plus que prometteuse fondée il y a 25 ans, puisque 4 des conjugués anticorps-médicament utilisant sa technologie exclusive sont autorisés par le FDA, l’autorité sanitaire américaine. Cette technologie ouvre la porte au traitement de multiples types de cancers solides et hématologiques (sang) avec l’avantage essentiel suivant : ils permettent de cibler les cellules cancéreuses, évitant de nombreuses toxicités des traitements classiques contre le cancer qui affectent aussi les cellules saines.

Les médicaments de Seagen commercialisés sont les associations de molécules suivantes :

• brentuximab védotine (ADCETRIS^®)
• enfortumab védotine (PADCEV^®)
• tisotumab védotine (TIVDAK^®)
  
  Seagen commercialise aussi le tucatinib (TUKYSA^®) seul.
  
  

Mécanisme d’action : des médicaments biologiques

Vous l’avez compris en regardant la composition des médicaments : les CAM associent différents anticorps monoclonaux, identifiables par le suffixe « mab » (Monoclonal AntiBody = anticorps monoclonal) avec la védotine, qui est un agent antimitotique, c’est-à-dire qu’elle bloque la multiplication des cellules.

L’anticorps monoclonal est en fait un agent de ciblage des cellules cancéreuses, sur la base d’antigènes exprimées par ces cellules malades. L’anticorps couplé à la védotine va être capable de se diriger sur les antigènes de surface en l’occurrence) ciblés par le médicament sur les cellules cancéreuses, qui va internaliser le conjugué (l' »avaler »). À l’intérieur des cellules, le 2 composants du médicament se sépare, et la védotine agit en arrêtant le cycle cellulaire, mettant la machine vitale de la cellule à l’arrêt ce qui entraîne sa mort.

C’est le choix d’anticorps du conjugué qui donne sa spécificité de ciblage des cellules cancéreuses à tuer, défini selon le type de cancer visé.

Seagen au-delà des molécules déjà commercialisées à un beau pipeline de médicaments en développement dont 11 nouvelles entités moléculaires. À cela sont associés pour leur développement des technologies exclusives et propriétaires.

Division Oncologie de Pfizer

De son côté jusqu’ici, Pfizer a 24 médicaments innovants approuvés pour le traitement du cancer, générant plus de 12 milliards de revenus en 2022, et 33 programmes de développement clinique en cours.

Avec Seagen, le géant pharmaceutique américain devient un leader incontestable de l’oncologie et de l’innovation en la matière, sans compter le développement des médicaments à ARNm avec son partenaire BionTech (vaccin anti-Covid à base d’ARNm), à l’instar de Moderna qui évalue actuellement un vaccin à base d’ARNm contre le mélanome, un redoutable cancer de la peau.

Aux États-Unis déjà, certains s’interrogent sur cette « concentration », imaginant une potentielle violation de loi anti-trust.

Pour aller plus loin

Pour aller plus loin

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Le traitement ambulatoire (sans hospitalisation) des patients atteints de Covid constitue un réel besoin. Il n’y a dans ce cadre que le Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir), antiviral en comprimés par voie orale disponible en accès précoce en France et que les médecins généralistes peuvent prescrire mais il faut le donner très vite, dans les 5 jours qui suivent les premiers symptômes. Les risques d’interactions médicamenteuses sont réels ce qui implique des précautions particulières et une surveillance. Le médicament n’est pas pour tout le monde. En outre, une étude publiée récemment modère l’enthousiasme du départ quant à son niveau d’efficacité.

Pourquoi l’interféron ?

Les interférons sont des molécules produites comme première ligne de défense par le système immunitaire en cas d’infection. Mais pour le SARS-CoV2 qui donne le Covid-19, on a constaté que la réponse des interférons naturels est faible. D’où l’idée de tester des interférons exogènes, comme l’interféron lambda pégylé.
L’intérêt potentiel des interférons c’est qu’ils sont activés de façon non spécifique, et ainsi un médicament à base d’interférons peut potentiellement être efficaces pour d’autres virus y compris celui de la grippe. On entrevoit ici le rêve d’un médicament universel utilisable quel que le virus de la prochaine pandémie.

Conception de l’étude

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée contre placebo menée chez des patients ambulatoires à risque de Covid sévère, au Brésil et au Canada. Elle fait partie d’un essai de plateforme appelé TOGETHER qui a commencé dès juin 2020. Les essais de plateforme sont adaptatifs, c’est-à-dire qu’ils évaluent différentes molécules en fonction des opportunités. On a vu de tels dispositifs d’essais cliniques au Royaume-Uni et en France dès 2020 pour le Covid-19.

On peut s’étonner qu’il n’y ait pas de centres aux États-Unis, le fabricant du médicament expérimental, Eiger BioPharmaceuticals, étant américain. Pas de quoi séduire la FDA, l’autorité de santé américaine en charge des autorisations de mise sur le marché. Et puis on comprend mieux pourquoi : cette étude n’a pas été initié par le laboratoire mais par des chercheurs académiques. C’est à n’en pas douter une seconde faiblesse du point de vue du régulateur, et cela signifie du retard à la clé pour le fabricant car il faudra à coup sûr faire une étude avec des centres cliniques aux États-Unis pour pouvoir déposer un dossier d’enregistrement.

Mais passons sur cet aparté réglementaire. Les patients brésiliens et canadiens sélectionnés avaient reçu un diagnostic de Covid confirmé et des symptômes depuis 7 jours au maximum, ainsi qu’au moins un facteur à haut risque de forme sévère comme par exemple l’âge (plus de 50 ans), une hypertension, un diabète. 1949 patients ont ainsi été inclus dans l’étude au total, répartis de façon aléatoire dans un groupe interféron et un groupe placebo. Remarque : la plupart des patients étaient vaccinés contre le Covid-19 avec au moins une dose.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était composite, constitué d’une hospitalisation en raison du Covid ou admission dans un servie d’urgences avec observation > 6 heures, dans les 28 jours suivant la randomisation.

L’interféron lambda pégylé (à la dose de 180 μg) était administré par injection sous-cutanée, et sous la même forme pour 825 patients ayant reçu le placebo, 193 patients ayant reçu le placebo par voie orale.

La moyenne d’âge des patients étaient de 43 ans (de 18 à 92 ans) et 57 % étaient des femmes. Les groupes sont équilibrés globalement en termes de caractéristiques démographiques et cliniques.

Voici le schéma de flux et de suivi des patients de la plateforme TOGETHER. À droite, on voit les autres traitements évalués, comme l’ivermectine et la fluvoxamine seule ou en association avec un corticoïde.

Résultats

Le risque d’hospitalisation pour Covid-19 ou d’admission aux urgences a été environ 50 % plus faible dans le groupe Interféron que dans le groupe placebo, et ce quel que soit le statut vaccinal. Néanmoins l’effet protecteur contre l’hospitalisation est nettement plus marqué chez les personnes non vaccinées.
En termes de sécurité d’emploi, l’incidence des événements indésirables étaient similaire dans les deux groupes de traitement.

Pour les amateurs, voici quelques données plus détaillées des résultats :

Ceux qui veulent aller plus loin iront lire la publication du New England Journal of Medicine.

Hypothèse (technique) en suspens

Les auteurs précisent que depuis la fin de cet essai, des recherches ont révélé qu’un polymorphisme dans le gène responsable de la réponse antivirale innée OAS1 a été lié à l’élimination du SARS-CoV-2, et qu’un haplotype commun pourrait indiquer une plus grande probabilité de réponse à l’interféron lambda pégylé et à d’autres interférons. En résumé, les auteurs pensent qu’il n’est pas impossible qu’on ait fait un bon choix en testant l’interféron lambda pégylé dans le Covid-19.

Et maintenant ?

Sur la base de ces résultats, on peut trouver ce traitement par interféron synthétique prometteur, avec une perspective de traitement à large spectre au moyen d’une simple injection sous-cutanée. Cela passe en ambulatoire. Il y a quand même des limitations avec une puissance faible de l’essai pour évaluer une réduction du risque de décès avec l’interféron, qui n’est pas significatif et reste donc une hypothèse. Et puis la polyvalence de l’interféron a aussi ses limitations : du fait qu’il se lient à de nombreux récepteurs dans l’organisme il sont associés (on étudie les interférons depuis longtemps) à pas mal d’effets indésirables. Mais l’avantage de l’interféron lambda pégylé, est qu’il est plus sélectif que les interférons naturels (type I), Cela explique peut-être le profil de tolérance favorable observé dans l’essai.
Aujourd’hui on ne peut s’empêcher de se dire : Et si on avait testé cet interféron synthétique au début de la pandémie, en 2020, voire 2021 ? Aujourd’hui on saurait ce qu’il vaut. En tout cas, on suivra avec intérêt les projets du fabricant sur la suite qu’il donnera à ce travail pour son produit.

Image d’en-tête : particules virales de SARS-CoV2 (jaunes) vues au microscope électronique à balayage (source Wikipédia)

Pour aller plus loin

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Des médias variés ont fait état des résultats encourageants des essais cliniques d’un nouveau vaccin expérimental mis au point par la société de biotechnologie Moderna pour traiter le mélanome, un type agressif de cancer la peau .

Bien qu’il s’agisse potentiellement d’une très bonne nouvelle, il m’est apparu que les titres pouvaient être involontairement trompeurs. Les vaccins que la plupart des gens connaissent préviennent la maladie, alors que ce nouveau vaccin expérimental contre le cancer de la peau traite uniquement les patients déjà malades. Pourquoi l’appelle-t-on un vaccin s’il ne prévient pas le cancer ?

Je suis biochimiste et biologiste moléculaire et j’étudie les rôles que jouent les microbes dans la santé et les maladies. J’enseigne également la génétique du cancer aux étudiants en médecine et je m’intéresse à la manière dont le public comprend la science. Bien que les vaccins préventifs et thérapeutiques soient administrés dans un but différent, ils entraînent tous deux le système immunitaire à reconnaître et à combattre un agent pathogène spécifique à l’origine de la maladie.

Comment fonctionnent les vaccins préventifs ?

La plupart des vaccins sont administrés à des personnes en bonne santé avant qu’elles ne tombent malades afin de prévenir les maladies causées par des virus ou des bactéries. Il s’agit notamment des vaccins qui préviennent la polio, la rougeole, le COVID-19 et de nombreuses autres maladies. Les chercheurs ont également développé des vaccins pour prévenir certains types de cancers causés par des virus tels que les papillomavirus humains et le virus d’Epstein-Barr.

Le système immunitaire reconnaît des entités tels que certains microbes et allergènes qui n’ont pas leur place dans votre organisme et déclenche une série d’événements cellulaires pour les attaquer et les détruire. Ainsi, un virus ou une bactérie qui pénètre dans l’organisme est reconnu comme un élément étranger et déclenche une réponse immunitaire pour combattre l’envahisseur microbien. Il en résulte une mémoire cellulaire qui suscitera une réponse immunitaire encore plus rapide lors de la prochaine intrusion du même microbe.

Le problème est que, parfois, l’infection initiale provoque une maladie grave avant que le système immunitaire ne puisse organiser une réponse contre elle. Même si on est mieux protégé contre une deuxième infection, on a subi les conséquences potentiellement dommageables de la première.

C’est là qu’interviennent les vaccins préventifs. En présentant une version inoffensive ou une partie du microbe au système immunitaire, l’organisme peut apprendre à organiser une réponse efficace contre lui sans provoquer la maladie.

Par exemple, le vaccin Gardasil protège contre le virus du papillome humain, ou VPH, qui provoque le cancer du col de l’utérus. Il contient des composants protéiques présents dans le virus qui ne peuvent pas causer de maladie mais qui provoquent une réponse immunitaire qui protège contre une future infection par le VPH, prévenant ainsi le cancer du col de l’utérus.

Comment fonctionne le vaccin contre le cancer de Moderna ?

Contrairement au cancer du col de l’utérus, le mélanome de la peau n’est pas causé par une infection virale, selon les dernières données disponibles. Le vaccin expérimental de Moderna ne prévient pas non plus le cancer comme le fait le vaccin Gardasil-9.

Le vaccin Moderna entraîne le système immunitaire à combattre un envahisseur de la même manière que les vaccins préventifs que la plupart des personnes connaissent. Toutefois, dans ce cas, l’envahisseur est une tumeur, une version aberrante de cellules normales qui abrite des protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître comme étrangères et attaquer.

Quelles sont ces protéines anormales et d’où viennent-elles ?

Toutes les cellules sont constituées de protéines et d’autres molécules biologiques telles que les glucides, les lipides et les acides nucléiques. Le cancer est causé par des mutations dans les régions du matériel génétique, ou ADN, qui codent les instructions sur les protéines à fabriquer. Les gènes mutés produisent des protéines anormales, appelées néoantigènes, que l’organisme reconnaît comme étrangères. Cela peut déclencher une réponse immunitaire pour combattre une tumeur naissante. Cependant, il arrive que la réponse immunitaire ne parvienne pas à maîtriser les cellules cancéreuses, soit parce que le système immunitaire est incapable d’organiser une réponse suffisamment forte, soit parce que les cellules cancéreuses ont trouvé un moyen de contourner les défenses du système immunitaire.

Le vaccin expérimental de Moderna contre le mélanome contient des informations génétiques qui codent pour des parties des néoantigènes de la tumeur. Cette information génétique se présente sous forme d’ARNm, la même forme que celle utilisée dans les vaccins contre le Covid-19 de Moderna et Pfizer-BioNtech. Il est important de noter que le vaccin ne peut pas provoquer de cancer, car il ne code que pour de petites parties non fonctionnelles de la protéine. Lorsque les informations génétiques sont traduites en ces morceaux de protéines dans l’organisme, elles déclenchent une attaque du système immunitaire contre la tumeur. Idéalement, cette réponse immunitaire entraînera le rétrécissement et la disparition de la tumeur.

De façon remarquable, le vaccin Moderna contre le mélanome est conçu sur mesure pour chaque patient. Chaque tumeur est unique, et le vaccin doit donc l’être aussi. Pour personnaliser les vaccins, les chercheurs effectuent d’abord une biopsie de la tumeur du patient afin de déterminer les néoantigènes présents. Le fabricant du vaccin conçoit ensuite des molécules d’ARNm spécifiques qui codent pour ces néoantigènes. Lorsque ce vaccin ARNm personnalisé est administré, l’organisme traduit le matériel génétique en protéines spécifiques de la tumeur du patient, ce qui entraîne une réponse immunitaire contre la tumeur.

Combiner la vaccination et l’immunothérapie

Les vaccins sont une forme d’immunothérapie, car ils traitent les maladies en exploitant le système immunitaire. Cependant, d’autres médicaments anticancéreux d’immunothérapie ne sont pas des vaccins, car s’ils stimulent également le système immunitaire, ils ne ciblent pas de néoantigènes spécifiques.

En fait, le vaccin de Moderna est administré conjointement avec le médicament d’immunothérapie pembrolizumab, commercialisé sous le nom de Keytruda. Pourquoi deux médicaments sont-ils nécessaires ?

Certaines cellules immunitaires appelées lymphocytes T possèdent des composants moléculaires d’accélération et de freinage qui servent de points de contrôle pour s’assurer qu’elles ne sont activées qu’en présence d’un envahisseur étranger tel qu’une tumeur. Cependant, il arrive que les cellules tumorales trouvent le moyen de maintenir l’action de freinage des lymphocytes T et de supprimer la réponse immunitaire. Dans ces cas, le vaccin de Moderna identifie correctement la tumeur, mais les lymphocytes T ne peuvent pas y répondre.

Le pembrolizumab, en revanche, peut se lier directement à un composant du frein sur le lymphocyte T, désactivant le système de freinage et permettant aux cellules immunitaires d’attaquer la tumeur.

Ce n’est pas un vaccin préventif contre le cancer

Alors pourquoi le vaccin Moderna ne peut-il pas être administré à des personnes en bonne santé pour prévenir le mélanome avant qu’il ne se déclare ?

Les cancers sont très variables d’une personne à l’autre. Chaque mélanome présente un profil néoantigène différent qui ne peut être prédit à l’avance. Par conséquent, il est impossible de mettre au point un vaccin avant l’apparition de la maladie.

Le vaccin à ARNm expérimental contre le mélanome, qui en est encore aux premiers stades des essais cliniques, est un exemple de la nouvelle frontière de la médecine personnalisée. En comprenant la base moléculaire des maladies, les chercheurs peuvent explorer comment leurs causes sous-jacentes varient d’une personne à l’autre et proposer des options thérapeutiques personnalisées contre ces maladies.

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, ce article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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Le 6 janvier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé l’autorisation de Leqembi, nom commercial du lécanémab, dans le cadre d’une procédure d’autorisation accélérée. La molécule fait partie d’une « nouvelle catégorie de médicaments approuvés pour la maladie d’Alzheimer qui cible la physiopathologie fondamentale de la maladie », explique l’agence sanitaire, ajoutant que « ces médicaments représentent une avancée importante dans la lutte actuelle pour un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer’. Ce type de procédure accélérée est possible pour les médicaments ciblant des maladies graves pour lesquels les besoins de traitement ne sont pas satisfaits ET s’il est démontré que le médicament présente un effet sur un critère susceptible de prédire un BÉNÉFICE CLINIQUE pour les patients. C’est bien là la question.

Des données d’imagerie mais pas de données de bénéfice clinique

Or la FDA nous apprend qu’elle espère « recevoir bientôt les données » de l’essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo (« gold standard » méthodologique) de phase 3 « CLARITY AD » mené chez plus de 1700 patients et qui doit confirmer les bénéfices cliniques du médicament. Les patients sont atteints de maladie d’Alzheimer égère (troubles de mémoire) ou de démence au stade précoce avec confirmation de plaque bêta-amyloïde, que l’on considère comme conséquence du mécanisme sous-jacent de la maladie. Le traitement consiste en une perfusion du médicament deux fois par semaine.

L’étude a prouvé que le médicament administré pendant 79 semaines (soit près de 20 mois) induisait une réduction dose- et durée- dépendante significative de la plaque amyloïde dans le cerveau par comparaison avec le placebo, plaque censée être la cause des troubles cliniques de la maladie d’Alzheimer.

Réduction théorique du déclin cognitif de 27 %

Après les constats d’imagerie, ce résultat sur le déclin cognitif est obtenu à l’aide d’une échelle clinique de démence, un questionnaire qui permet d’évaluer différents paramètres cognitifs liés aux symptômes de la démence. C’est très bien, mais, ce n’est pas forcément CLINIQUEMENT SIGNIFICATIF. C’est-à-dire que l’amélioration d’un score sur une échelle ne se traduit pas forcément dans une amélioration dans la vie quotidienne du patient, en tout cas au niveau quantitatif d’amélioration du score de l’échelle d’évaluation tel que déterminé dans l’étude clinique.

Il y a tout juste un mois, un éditorial signé Megan Brooks paraissait dans la revue médicale The Lancet, s’inquiétait justement de conclusions trop hâtives pour le lécanémab, titrant :

« Le lécanemab change-t-il la donne pour la maladie d’Alzheimer ? Pas si vite« 

Le risque : de faux espoirs pour les patients Alzheimer, encore, puisque cette communauté de malades est habituée aux espoirs déçus, « aux déceptions et aux controverses ».

D’autant que :

Le profil de sécurité n’est pas anodin

Du point de vue de la sécurité d’emploi, sont rapportés les effets indésirables usuels associés à la perfusion (le médicament est comme son cousin Adulhem un anticorps monoclanal administré par perfusion intraveineuse), soit des symptômes pseudo-grippaux, nausées, vomissements et modifications de la pression artérielle. Sont aussi rapportés des maux de tête et des symptômes associés à des anomalies d’imagerie liés à l’amyloïde : survenant avec la classe d’anticorps du médicament, non symptomatiques le plus souvent, on observe cependant – à une fréquence rare – des effets graves qui peuvent mettre la vie en danger. Le plus souvent on observe le cas échéant des œdèmes du cerveau qui disparaissent au fil du temps avec des micro-hémorragies, accompagnés de manifestations cliniques à type de maux de tête, confusion, étourdissements et modification de la vision, nausées et crises épileptiques. Ce n’est pas anodin et 2 cas de décès sous lécanémab ont été rapportés dans ce cadre à ce jour.

Rapport bénéfice/risque inconnu

Hier, sur le réseau social Twitter, la Société française de pharmacologie et thérapeutique SFPT a réagi et Citizen4Science a relayé son message clair, avec dépit, puis colère :

Pour aller plus loin

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C’est sous le signe de la temporalité des connaissances scientifiques et de l’évolution imprévisible du virus SARS-CoV2 que se place cet article, donc avec de la nuance. Vous n’y trouverez pas de « Vrai ou Fake » dont s’accommode peu la science par nature évolutive. Cette revue ne se veut pas (du tout) exhaustive.

Covid-19, une lutte multifacette

Tout d’abord, rappelons que la vaccination n’est qu’une facette de la lutte contre le Covid, même si elle est essentielle et de poids dans l’arsenal de lutte contre la pandémie. Ainsi la vaccination, associée aux mesures de distanciation sociale, port de masque, limitation des mouvements de population voire confinements aux moments de la circulation intensive du SARS-CoV2 ont permis de réduire fortement la transmission du virus. De fait, aujourd’hui dans les pays où la population a été très largement vaccinée avec les vaccins à ARNm et des mesures non vaccinales – dont médicaments curatifs – ont été prises, on est sorti de la situation de gestion d’urgence face à des pics épidémiques ingérables, à une gestion de flambées de moins en moins intenses. Pour ce qui est de la vaccination, elle peut désormais être planifiée plutôt que réactive dans l’urgence.

Le vaccin n’est pas la panacée face à une pandémie de virus respiratoire, car un seul type d’intervention n’est pas suffisant. En outre chaque type de mesure n’est pas parfaite et a ses limites : les trous, que l’on comble en combinant les mesures.

Les 4 objectifs de l’OMS pour la vaccination anti-Covid

• Réduire au maximum les décès, les Covid graves, et la charge de la maladie en général en termes de morbidité ce qui inclut le Covid long.
• Limiter l’impact du Covid sur les systèmes de santé
• Limiter l’impact du Covid au niveau socio-économique
• Réduire les risques de nouveaux variants

Variants imprévisibles

On ne maîtrise par l’évolution du virus SARS-CoV2, aussi la suite des événements en termes de variants d’intérêt et en particulier de variants préoccupants susceptibles de modifier la transmissibilité, la virulence et la résistance aux vaccins est inconnue.
Néanmoins jusqu’ici, si on a été déçu par le manque de capacité des vaccins à empêcher la transmission, on a eu le bénéfice indéniable de la réduction très importante des hospitalisations et des formes graves et décès grâce à la vaccination. Cela est valable pour tous les variants qui se sont succédés jusqu’ici.
On estime que les vaccins en particulier à ARNm, grâce à leur disponibilité très précoce et leur efficacité ont pu éviter environ une vingtaine de millions de décès.
Durant les 2 premières années du SARS-CoV2, il a subi des mutations dangereuses puisqu’affectant la protéine spike qui permet au virus de s’accrocher à l’hôte, protéine spike qui est justement la cible des vaccins. Cette protéine est aussi ciblée par certains médicaments anti-Covid. Ces mutations dans des emplacements stratégiques du virus ont conduit a des variants décuplant la propagation du virus, en particulier Omicron et ses nombreuses sous-lignées, le plus récent et désormais le plus fréquent. Avec lui, la transmissibilité du SARS-CoV2 a fait un bond sachant que le phénomène est aussi associé à un échappement immunitaire (résistance au vaccin).
Après les sous-lignées omicron, fin 2022 sont arrivées la série des variants à préfixe « BQ ». En ce début 2023, ils semblent promettre d’être rapidement majoritaires. Il faudra adapter les vaccins.

Plateforme ARNm adaptable

On a quand même la chance d’avoir une plateforme technologique avec l’ARNm qui permet facilement l’adaptation aux nouveaux variants. Des vaccins adaptés sont ainsi utilisés pour les injections de rappel, avec succès. Ils combinent la souche SARS-CoV2 originale (de Wuhan, en Chine) et une sous-lignée du variant Omicron. On sait en outre que les rappels sont importants pour maintenir l’immunité acquise par vaccination, dont on s’est aperçu qu’elle est de courte durée (3 à 6 mois environ).

Impact sur la transmission mal connu

On espérait beaucoup au début et certaines études montraient un impact favorable sur la réduction de la transmission par les vaccins à ARNm. Mais voilà en vie réelle on s’est aperçu qu’il n’en était rien. C’est cela la science, surtout pour une maladie nouvelle avec des vaccins de technologie nouvelle. En pratique, les personnes vaccinées peuvent toujours être infectées par le virus et le transmettre.

En ce début 2023, il serait temps, maintenant que l’efficacité et la bonne tolérance des vaccins sont bien évaluées, de passer du temps sur la mesure d’impact de la vaccination sur la transmission. Pourquoi est-ce si important ? Parce qu’il y a des populations fragiles à risque de forme grave pour le Covid, comme les personnes atteintes de certaines maladies par exemple cardiaques et pulmonaires. et les immunodéprimés (qui sont atteintes de maladies auto-immunes ou prennent des traitement immunosuppresseurs pour d’autres pathologies comme les greffes ou le cancer, l’insuffisance rénale). Et ce d’autant que leur réponse immunitaire à la vaccination est plus faible que pour la population générale et donc les vaccins moins efficaces chez eux.

Hypothèses pour l’absence de protection contre la transmission

Pourquoi les vaccins ne préviennent-ils pas l’infection et la transmission ? Voilà une question scientifique à élucider. Une hypothèse est que si les vaccins anti-Covid induisent une bonne production d’anticorps contre la protéine spike, pour autant ils ne semblent pas être capables d’induire une immunité au niveau de la « porte d’entrée » habituelle du virus SARS-CoV2 dans les muqueuses et voies respiratoires supérieures. C’est une explication possible parmi d’autres, qui ne sont d’ailleurs pas exclusives les unes des autres. Par exemple, peut s’ajouter à cela le fait que les variants actuels sont beaucoup plus transmissibles que la souche de Wuhan. Peuvent également avoir un rôle les types de mutations sur la protéine spike des différents sous-variants : l’efficacité des anticorps n’est pas la même selon les souches. On l’a observé dans des études qui évaluent les titres d’anticorps neutralisants selon les variants. Au-delà de l’efficacité, la durée de la protection du vaccin est également variable selon le variant.
En cas de nouveau variant significatifs, et bien tous ces paramètres liés à l’efficacité et à la durée de protection devront être évalués à nouveau.

Mesure de la réponse immunitaire mal cernée

C’est un sujet dont ce sont emparés des « antivax » ou autres personnes mettant en doute l’efficacité des vaccins. Et bien à juste titre, il faut le reconnaître. Aujourd’hui, on n’a pas de méthode de mesure standard de la réponse immunitaire permettant de corréler de façon fiable le paramètre mesuré avec la réponse neutralisante protectrice effective des anticorps (exprimée en pourcentage), et la durée de cette protection. Voilà un sujet d’étude, et il y a des études là-dessus. Ce problème ne remet heureusement pas en question le fait que les vaccins contre le Covid-19 protègent les vaccinés contre les formes sévères de la maladie.

Inégalité géographique de couverture vaccinale et émoussement

On l’a vu très vite en 2020 dès que les vaccins ont été disponibles, avec les commandes aux fabricants de vaccins ARN m : les pays riches se sont réservés les stocks pour la prinovaccination ainsi que de nombreuses doses de rappels pour leurs populations. Les pays les moins riches n’ont pas eu accès aussi facilement au vaccin mais ce qui joue aussi c’est la défiance envers le vaccin, qui peut être très forte comme en Afrique et là, la disponibilité des doses ne résout pas ce problème.
Dans les pays riches, on voit, et c’est le cas en France, qu’il devient plus difficile d’obtenir que les gens fassent leurs rappels après en avoir fait deux. Il y a un émoussement de la motivation, que l’on note dans la population générale et parfois même chez les soignants.

Vers un vaccin anti-Covid universel ?

Après les premiers vaccins à ARNm monovalents fabriqués à partir de la souche d’origine de Wuhan, on est passé aux vaccins divalents Wuhan/Omicron. Avec les variants émergents et les souches BQ qui progressent vite, les vaccins multivalents vont arriver. Mais va-t-il falloir adapter sans cesse les formulations de vaccin anti-Covid, comme pour la grippe ? La recherche essaie de développer aussi des vaccins « universels » c’est-à-dire à formulation unique et fixe ciblant des zones de virus qui ne changent pas au fil du temps. C’est valable pour la grippe, et peut-être encore plus intéressant pour le SARS-CoV2 du fait de l’immunité de faible durée que procure le vaccin. Il faudra aussi chercher à améliorer l’immunité au niveau des muqueuses comme portée d’entrée privilégiée du virus, et étudier les interactions éventuelles entre les vaccins, à terme les rappels vaccinaux Covid co-administrés avec d’autres pourraient être une simplification et une voie vers une meilleure couverture. Du pain sur la planche.

Pour aller plus loin

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L’artiste québécoise vient d’annoncer dans un message vidéo émouvant sur Instagram avoir reçu le diagnostic de syndrome de l’homme raide (SHR)

« J’éprouve des problèmes de santé depuis longtemps et ce n’est pas facile pour moi d’y faire face. Ça m’attriste énormément de devoir vous dire que je ne serai pas prête à recommencer ma tournée en Europe en février.» – Céline

C’est le message que l’on peut lire dans l’introduction de la vidéo en français que Céline Dion, star de 54 ans aux 230 millions de disques vendus dans le monde entier, a diffusé ce matin sur Instagram. Elle s’explique plus largement sur son problème de santé, assise face à la caméra en exprimant ses profonds regrets de ne pouvoir retrouver son public dans une tournée mondiale planifiée sur 2023 et 2024. Huit dates ont été annulées pour l’été 2023, dont son passage au festival des Vieilles Charrues où elle devait faire l’ouverture. Pour le moment, les dates parisiennes en septembre 2023 restent programmées ainsi que celles les précédant entre fin août et début octobre.

Précisant avoir une santé fragile depuis longtemps, elle nous apprend qu’elle a été diagnostiquée du « stiff-man syndrome », en français syndrome de l’homme raide.

Raideur progressive

Le syndrome de l’homme raide (SHR) est une pathologie neurologique rare associant une rigidité fluctuante du tronc et des membres, des spasmes musculaires douloureux, une phobie associée à la réalisation de certaines tâches, une tendance à sursauter de façon exagérée et des déformations ankylosantes, telles qu’une posture lombaire figée en hyperlordose (cambrure du bas du dos excessive).

La fréquence de ce trouble est très rare soit une personne sur un million, les deux tiers des patients étant des femmes.

Il apparaît en moyenne vers l’âge de 45 ans, avec une évolution s’étalant sur plusieurs mois ou années. On constate une raideur progressive du tronc et des hanches. La démarche raide particulière qui en découle a donné son nom au syndrome. Des spasmes musculaires surviennent également qui sont de nature spontanée ou réflexe. Des chutes sont alors à craindre, avec comme complication une peur des espaces ouverts (pseudo-agoraphobie). Il existe des variantes cliniques du SHR, comme le SMR qui touche uniquement un membre, et le PERM : encéphalomyélite progressive avec rigidité et myoclonie qui associe raideur et spasmes myoclonique évoqués dans le SHR à des troubles neurologiques focaux.

Quelle est la cause du SHR ?

C’est une maladie auto-immune dans la plupart des cas : 70 % des patients chez lesquels on retrouve des anticorps dirigés contre une enzyme, l’acide glutamique décarboxylase (GAD). Or cette enzyme permet la synthèse de l’acide gamma amino-butyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur, avec pour conséquence supposée dans le SHR une diminution de l’inhibition des motoneurones spinaux (neurones moteurs, connectés directement aux muscles etresponsables des mouvements).

Diagnostic et traitement

Le diagnostic de la maladie est essentiellement clinique, et confirmé par la mise en évidence des anticorps anti-GAD et l’analyse des tracés d’examens électromyographiques (mesure de l’activité des muscles).

Le traitement est symptomatique consiste en des benzodiazépines et du baclofène. Il existe des traitement immuno-modulateurs aux résultats variables.

En général, dans le SHR et le SMR on arrive à contrôler les symptômes dans la plupart des cas. Le PERM est plus difficile à traiter et présente un pronostic moins favorable.

Céline Dion révèle à ses fans, retenant par moments ses larmes, que les spasmes que provoquent sa maladie l’affectent au quotidien « à plusieurs niveaux » : « J’ai parfois des difficultés à marcher et je ne peux pas utiliser mes cordes vocales pour chanter comme je le souhaiterais ». 

Nous lui souhaitons beaucoup de courage dans cette épreuve en espérant qu’elle puisse au final retrouver son public sur scène l’an prochain.

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Contaminées par le coronavirus SARS-CoV-2, certaines personnes sont victimes d’affection post-Covid-19, communément dénommée par les patients « Covid long », qui se caractérise par la persistance, des mois voire des années durant, de divers symptômes invalidants. Cette affection peut concerner des patients ayant fait une forme initiale légère comme une forme sévère, voire toucher aussi des personnes qui n’ont présenté initialement aucun symptôme.

En raison du nombre important de patients qui ont été infectés dans le monde par ce coronavirus, le Covid long constitue un problème de santé publique émergent, et un enjeu majeur pour les autorités de santé.

À l’heure actuelle, trois causes principales possiblement impliquées dans le Covid long font l’objet de recherches intensives : la persistance du coronavirus SARS-CoV-2 dans l’organisme des patients, le maintien d’un état inflammatoire après l’infection et la formation de microcaillots.

Deux ans et demi après le début de la pandémie, voici ce que les scientifiques qui étudient ces différentes pistes ont appris.

Qu’est-ce que le Covid long ?

Le syndrome du Covid long, aussi connu sous la dénomination de « syndrome post-Covid-19 » ou « PACS » (post-acute Covid syndrome), a été défini fin 2021 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme une affection qui apparaît généralement dans les trois mois suivant l’infection initiale au SARS-CoV-2 et se caractérise par des symptômes persistants pendant au moins deux mois. D’une part ces symptômes ne peuvent pas être expliqués par d’autres diagnostics et, d’autre part, ont un impact sur la vie quotidienne. Le Covid long fait partie de la maladie Covid-19.

Si les symptômes principaux sont une fatigue inhabituelle, un essoufflement, un dysfonctionnement cognitif, une anosmie, des troubles du sommeil, plus de 200 symptômes très variés touchant de multiples organes peuvent aussi être observés.

Les malades peuvent aussi ressentir des douleurs thoraciques, musculaires, articulaires, des tachycardies, des troubles digestifs (notamment des diarrhées, des nausées, un ralentissement du transit…), des symptômes ORL tels que de troubles de l’odorat ou des acouphènes, des atteintes oculaires comme une vision floue ou une sécheresse oculaire, des aphtes, des signes cutanés…

Soulignons que les patients qui développent une affection post-Covid ou Covid long peuvent faire des rechutes de long terme, souvent majorées en cas de nouvelle infection.

Plus de 30 % des malades du Covid déclarent des symptômes prolongés

Le Covid long n’affecte pas tous les patients ayant contracté le Covid-19. Santé publique France a conduit une enquête en population générale entre mars et avril 2022, parmi un échantillon représentatif de la population française. Sur les 25 537 volontaires âgés d’au moins 18 ans qui ont répondu, 33,9 % ont déclaré une infection par le SARS-CoV-2. Parmi ceux infectés plus de trois mois auparavant, 30 % déclaraient avoir des symptômes prolongés.

Selon ces résultats, la prévalence de l’affection post-Covid-19 diminuait avec le temps écoulé. Toutefois, 18 mois après l’infection, plus de 20 % des personnes ayant eu une infection par le SARS-CoV-2 gardaient encore des symptômes. Le nombre de personnes concernées par une affection post-Covid-19 dans la population française a pu être estimé à 2,06 millions de personnes de plus de 18 ans, soit 4 % de la population adulte (intervalle de confiance à 95 % : 3,7 % – 4,2 %).

Par comparaison, au Royaume-Uni, on estime qu’environ 1,7 million de personnes sont touchées, dont 19 % sont victimes d’une forme lourde, qui limite sérieusement leurs activités journalières, voire les empêche de les mener à bien. Seuls 33 % des patients Covid long interrogés estiment que ces symptômes n’ont pas d’impact sur leurs activités journalières. Parmi les patients rapportant des symptômes prolongés au Royaume-Uni, la majorité 47 % ont eu un Covid lors des vagues initiales, 27 % pendant la période de circulation du virus Delta et 19 % pendant la vague Omicron.

D’après une estimation publiée par l’OMS le 13 septembre 2022, plus de 17 millions de personnes ont souffert d’un Covid long en Europe en 2020 et 2021.

Une majorité de femmes, et une piste allergique voir auto-immune à explorer

Un point important à souligner est que certains patients peuvent avoir une sérologie négative (autrement dit, on ne trouve pas dans leur sang d’anticorps anti-SARS-CoV-2) et pourtant avoir été infectés par le virus. En effet, il a été montré que certaines personnes ne produisent pas d’anticorps anti-SARS-CoV-2 après infection même si leur organisme réagit parfois au virus, en déployant des cellules immunitaires, les lymphocytes T, contre ce dernier.

Ce point est essentiel, car il indique que le fait d’avoir un résultat négatif à un test sérologique n’est pas une preuve que l’on n’a pas été infecté. Or le fait que certains patients Covid long aient eu des sérologies négatives a pu jeter le doute sur la véracité de leur syndrome et de leur infection initiale notamment quand ils n’ont pas bénéficié de PCR.

Parmi les patients Covid long figure une forte proportion de femmes. Des travaux qui restent encore à confirmer semblent également indiquer que les personnes ayant un terrain allergique pourraient être davantage impactées, tout comme les personnes ayant un terrain auto-immun (leur système immunitaire s’attaque à leur propre organisme, ndlr) ou ayant été atteintes par un syndrome de fatigue chronique par le passé.

Rappelons que le Covid long peut toucher non seulement les adultes (avec des patients parfois incapables de reprendre leur travail plus de 2 ans et demi après l’infection initiale), mais aussi les enfants. Chez ces derniers, des cas d’hypersomnie – un besoin excessif de sommeil – ou un décrochage scolaire ont notamment été décrits).

Comment évolue le Covid long ?

Globalement, c’est au cours de la première année qui suit le Covid initial que les symptômes sont les plus importants. Durant la 2^e année, les patients constatent dans 80 % des cas une amélioration des symptômes (fièvre, sueurs, signes cutanés, toux), peut-être en lien avec une diminution de l’inflammation.

Cependant cette amélioration est très variable d’un patient à l’autre. Elle est lente, incomplète et parfois inexistante pour certains symptômes comme la fatigue post-effort et les troubles neurocognitifs, qui persistent fréquemment encore à deux et à trois ans.

La persistance des symptômes qui s’aggravent parfois à l’occasion de rechutes est une source d’inquiétude faisant craindre, à moyen et long terme, des séquelles sur les organes nobles concernés (cœur, poumons, comme la survenue de maladies neurodégénératives).

Les causes du Covid long : trois pistes principales

Il est probable que le ou les mécanismes physiopathologiques (la physiopathologie est la discipline qui étudie les dérèglements des éléments et des fonctions de l’organisme humain, ndlr) initiaux soient similaires entre les patients, mais que la maladie s’exprime différemment en fonction du terrain génétique de chacun, de l’état immunologique de base, de facteurs hormonaux ou encore du variant responsable de l’infection et de la charge virale lors de la première infection…

À l’heure actuelle, trois mécanismes principaux font l’objet de recherches intensives :

• la persistance du coronavirus SARS-CoV-2 dans l’organisme des patients ;
• le maintien d’un état inflammatoire après l’infection au niveau des tissus, notamment des vaisseaux et du tissu cérébral ;
• la formation de microcaillots et/ou de microsaignements.

Ces trois hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives et ne s’opposent pas les unes aux autres.

Les travaux récents que nous allons détailler suggèrent plutôt une possible cascade : la persistance de tout ou partie du virus entraînerait une inflammation des tissus (en attirant les cellules de l’immunité sur place) et une réaction vasculaire avec formation de microcaillots d’où une moins bonne oxygénation intermittente des tissus. De plus, une toxicité directe de la protéine Spike pour certaines cellules n’est pas non plus exclue.

Persistance virale : une accumulation de preuves

Il est maintenant parfaitement admis que certains patients n’arrivent pas à se débarrasser complètement du coronavirus SARS-CoV-2 dans le délai habituel de 14 à 21 jours.

Cette persistance de virus dans l’organisme a initialement été constatée chez les sujets immunodéprimés, en particulier parmi ceux ayant un déficit profond de l’immunité humorale, la composante de l’immunité qui repose sur la production d’anticorps. De ce fait, ils sont dans l’incapacité de produire une bonne réponse en anticorps contre le virus.

Dès la fin de l’année 2020, l’Institut Pasteur, en lien avec l’équipe d’Hôtel Dieu a montré que l’ARN viral pouvait être retrouvé dans les fentes olfactives de patients Covid long dont les troubles de l’odorat persistaient, plus de 7 mois après l’infection initiale. Ceci suggère que le virus pourrait, à partir de cet emplacement, traverser la lame criblée de l’ethmoïde, une structure osseuse située au-dessus des fosses nasales. Percée de trous, elle laisse passer le nerf olfactif.

De nombreux autres travaux récents démontrent parfaitement aujourd’hui que de l’ARN viral ou des fragments viraux peuvent également persister dans de très nombreux organes.

Une équipe américaine d’anatomopathologistes a notamment mené des autopsies sur les corps de 44 sujets décédés du Covid (certains jusqu’à 230 jours après l’infection). Leurs résultats révèlent que le virus était présent partout, dans tous les organes : cerveau, muscle, intestin, cœur, articulations… Certes, il s’agissait de patients touchés par des formes graves, mais cela signifie que le virus diffuse largement dans l’organisme et disparaît moins vite qu’on ne l’imaginait.

À l’école de médecine de Harvard, des chercheurs ont analysé le sang de 37 patients atteints de Covid long. Ils ont notamment retrouvé la protéine Spike du SARS-CoV-2 dans le plasma de deux tiers d’entre eux, à distance de l’infection et souvent à plusieurs reprises alors qu’elle disparaît rapidement chez les patients ne présentant pas de symptômes prolongés. Cela signifierait que, quelque part dans leur organisme, un réservoir de virus persisterait, et que le virus a trouvé un moyen de passer dans le sang. Ces résultats, qui reposent sur une technique de détection ultra-sensible (la technique SIMOA), laissent entrevoir l’espoir d’un marqueur de diagnostic plus fiable du Covid long, qui pourrait se faire par une simple prise de sang.

Une équipe de l’Université de Stanford a également mis en évidence des fragments d’ARN du SARS-CoV-2 dans les selles jusqu’ à 7 mois après l’infection. De l’ARN était détecté chez 49 % des patients (sur 113 patients étudiés) au cours de la première semaine suivant le diagnostic. À 4 mois, il n’y avait plus d’excrétion d’ARN dans le pharynx, alors que 13 % des patients continuaient à excréter de l’ARN du SARS-CoV-2 dans les selles. C’était encore le cas de 4 % d’entre eux à 7 mois. Leurs symptômes gastro-intestinaux, qui se traduisaient par des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, étaient associés à l’excrétion fécale d’ARN SARS-CoV-2.

Les travaux d’une équipe de l’Université d’Innsbruck ont par ailleurs révélé la présence de fragments d’ARN du SARS-CoV-2 dans l’intestin de la majorité des patients ayant une maladie inflammatoire de l’intestin et ayant eu un Covid aigu jusqu’à 6 mois plus tôt.

Cette démonstration de la persistance de fragments viraux soulève diverses questions, dont celle de savoir s’ils proviennent de virus entiers capables de se reproduire. Des travaux récents commencent à apporter une partie des réponses.

Un virus qui serait capable de persister et se répliquer

Plusieurs résultats démontrent que l’ARN viral qui persiste à distance de l’infection initiale est, au moins dans les premiers mois du Covid long, bel et bien capable d’amorcer une réplication.

Les chercheurs ont en effet détecté dans les tissus d’un certain nombre de patients atteints de Covid long la présence non seulement d’ARN génomique (qui constitue le génome entier du virus), mais aussi d’ARN subgénomique, autrement dit d’ARN en train d’être produit. Avec le temps, cet ARN subgénomique a tendance à complètement disparaître : les chercheurs de l’Université de Stanford cités précédemment ont établi qu’à 7 mois de l’infection initiale, il n’était plus retrouvé que dans les selles de 0,7 % de patients.

Par ailleurs, dès 2020, chez des patients atteints de Covid aigu, les vétérinaires de Maisons-Alfort avaient montré que des chiens « détecteurs » étaient capables d’identifier dans la sueur des composés volatils organiques (VOCs) très spécifiques du virus. Ces molécules pourraient correspondre soit à des protéines du virus synthétisées dans l’organisme et émises dans la sueur, soit à des protéines de l’hôte synthétisées en réaction à la présence de virus.

L’application de cette technique aux patients Covid long a permis de démontrer que les chiens étaient aussi capables de détecter ces VOCs spécifiques chez un certain nombre de patients Covid long (souvent les plus sévères) ce qui constitue un autre argument de poids en faveur d’une réplication au moins intermittente du virus au cours du Covid long.

Cependant, de nombreuses autres questions doivent encore être résolues. On ne sait pas encore, par exemple, dans quelles cellules se cacherait le virus ou les fragments viraux. Il pourrait s’agir de cellules de la lignée monocytaire, voire de cellules endothéliales… On trouve toutefois des cellules porteuses du récepteur ACE2 (utilisé par le virus pour l’infection) dans de nombreux tissus de l’organisme, ce qui signifie que d’autres cellules pourraient constituer des réservoirs viraux.

D’autres questions demeurent en suspens : quelles sont les conséquences de cette persistance virale ? Quels dégâts occasionne-t-elle dans l’organisme ? Ces dégâts sont-ils réversibles ?

Le 8 Septembre 2022, a été lancée « The Long Covid Research Initiative ». Forte d’une première dotation de 15 millions de dollars émanant de fonds privés, cette initiative de recherche mondiale, impliquant des scientifiques et cliniciens d’institutions prestigieuses ambitionne notamment d’éclaircir le rôle de la persistance virale, en identifiant les réservoirs du virus, en décryptant les mécanismes du Covid long et en menant des essais thérapeutiques.

Second mécanisme impliqué dans le Covid long : l’état inflammatoire

Les examens biologiques dits « de routine » des patients Covid long sont généralement peu perturbés et semblent indiquer à tort que ces patients n’ont pas de trouble organique. Ils révèlent néanmoins fréquemment un discret syndrome inflammatoire.

Celui-ci est attesté par une augmentation modérée de la ferritine (une protéine de la réponse inflammatoire dont la concentration sanguine augmente en cas d’activation des macrophages), et par la présence d’autoanticorps peu spécifiques (appelés facteurs antinucléaires), comme on en voit dans d’autres infections virales chroniques (hépatite C, VIH).

Ce constat a conduit les scientifiques à suivre la piste d’une inflammation « à minima », qui se situerait au niveau tissulaire. Ils ont notamment pu démontrer que les patients Covid long ont un profil immunitaire très particulier, rappelant celui qui est observé dans les infections virales chroniques.

Des chercheurs de l’Université d’Atlanta ont aussi montré que les cellules immunitaires (qui interviennent dans la coordination de la réponse immunitaire, la mémorisation des infections et la destruction des cellules infectées) sont dans un état d’activation légèrement excessive.

En outre, on trouve dans le sang des patients Covid long des messagers chimiques impliqués dans l’inflammation (appelés cytokines), tels que les interférons β et α, deux molécules qui sont généralement sécrétées en réaction à une infection virale.

Dans le sang de ces patients sont aussi détectés des messagers chimiques impliqués dans l’inflammation vasculaire, comme le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor ou VEGF).

Chez certains sujets, en particulier ceux ayant un terrain allergique, on constate aussi une activation de certaines cellules de l’immunité innée appelées mastocytes. Ces cellules immunitaires interviennent dans les processus inflammatoires et certaines sont impliquées dans les réactions allergiques. Leur activation excessive et permanente est à l’origine d’une perte de contrôle pouvant affecter de nombreux organes plus ou moins gravement (syndrome d’activation mastocytaire).

Le problème de l’inflammation chronique

Cet état inflammatoire chronique peut se produire dans tous les tissus. Ses conséquences, qui varient en fonction des organes touchés, sont encore mal comprises. Au niveau digestif, l’inflammation chronique peut avoir un impact très délétère : les patients digèrent très mal et deviennent intolérants à de multiples aliments.

Mais le plus préoccupant survient lorsque le cerveau est touché. Une neuro-inflammation associée à une activation microgliale (les cellules de la microglie sont des cellules immunitaires qui résident dans le cerveau et la moelle épinière, ndlr) pourrait expliquer les troubles neurocognitifs rencontrés chez de nombreux patients. Ses conséquences, bien étudiées chez l’animal, sont cependant moins claires chez l’être humain, puisqu’on ne peut avoir directement accès au cerveau pour mener des expérimentations.

Certaines techniques d’imagerie (comme la Tomographie par Émission de Positons, aussi appelée TEP-Scan) ont toutefois permis de révéler que plusieurs zones du cerveau de patients Covid long présentaient au repos une diminution de consommation de glucose (on parle de zones hypométaboliques). Ce type d’anomalies individuelles n’est pas rapporté dans les pathologies psychiatriques, et a fortiori psychosomatiques.

Les zones cérébrales touchées sont les régions profondes du cerveau : régions olfactives, circuit limbique, l’amygdale impliquée dans la régulation des émotions, l’hippocampe impliqué dans les processus de mémorisation, et plus en arrière le tronc cérébral impliqué dans les comportements autonomes involontaires (tels que la respiration, le rythme cardiaque, le sommeil, la digestion, mais aussi les voies de la douleur) et enfin le cervelet impliqué dans l’équilibre. Ces anomalies sont d’autant plus sévères que les symptômes sont nombreux.

Une étude a montré que ce profil était encore retrouvé chez environ 50 % des patients Covid long à 11 mois post-infection. Cet examen s’avère utile pour aider au diagnostic différentiel, et identifier chez certains patients d’autres causes à leurs symptômes qu’un Covid long.

Les microcaillots, troisième mécanisme impliqué dans le Covid long

On sait que la protéine Spike peut induire un état procoagulant : chez les patients atteints de Covid sévère, les thromboses sont fréquentes et peuvent entraîner leur décès. C’est la raison pour laquelle l’Organisation mondiale de la Santé, tout comme la plupart des autorités de santé nationales, recommande fortement de prescrire des anticoagulants à tous les patients atteints par une forme sévère de Covid.

Si les recherches sont moins avancées dans le domaine du Covid long, il a été montré que certains patients Covid long sont sujets aux caillots sanguins (état « pro-thrombotique ») et sont atteints d’endothéliopathie (maladie des petits vaisseaux), en lien avec la sévérité de leurs symptômes. De nombreux cas de patients souffrant de thromboses, et notamment d’embolies pulmonaires, ont également été rapportés.

Mais les poumons ne sont pas les seuls organes touchés. Une hypothèse est que des microthromboses inflammatoires ou des microhémorragies pourraient survenir aussi au niveau des autres organes, dans les petits vaisseaux appelés capillaires distaux. Ceci pourrait entraîner une mauvaise oxygénation tissulaire et expliquer les épisodes brutaux de malaises, de douleurs (musculaires, cardiaques) ou de brouillard cérébral dont se plaignent les patients Covid long.

Ces microthromboses pourraient être initialement réversibles. Cependant, en cas de répétition des épisodes, elles pourraient conduire à la constitution de zones moins bien irriguées – de façon irréversible – ou de petits hématomes. Ceci est particulièrement préoccupant si ces microthromboses surviennent dans le cerveau.

En outre, il ne faut pas négliger l’implication potentielle d’autres facteurs, qu’ils soient génétiques, hormonaux (expliquant peut-être que les femmes sont plus atteintes) ou autres (comme une toxicité directe des fragments viraux par un mécanisme encore non élucidé).

Des essais thérapeutiques débutent dans certains pays, afin d’essayer de contrer ces phénomènes par différentes techniques encore mal éprouvées. Le recours aux anticoagulants fera par exemple l’objet d’un essai clinique au Royaume-Uni. D’autres pistes vont tester les antihistaminiques, et prochainement les antiviraux. Certaines équipes vont tester quant à elles de façon moins conventionnelle le recours à l’oxygénothérapie hyperbare ou à l’aphérèse, une technique qui consiste à épurer le plasma des produits prothrombotiques. À l’heure actuelle, ce type d’approche, dont les effets potentiels risquent de ne pas se maintenir, ne fait l’objet d’aucun essai en France.

Des conséquences psychologiques fréquentes

Dans le Covid long comme dans toute maladie chronique, il existe une composante psychologique. Devoir vivre soudainement avec des symptômes handicapants et prolongés peut engendrer des conséquences en termes de dépression voire d’anxiété.

Par ailleurs, le virus pourrait lui-même être à l’origine, de par son tropisme cérébral direct ou indirect, de modifications d’humeur : une irritabilité et une émotivité inhabituelle sont ainsi rapportées par de nombreux patients.

Une revue de littérature portant sur 57 études comprenant plus de 250 000 survivants du Covid-19 a révélé que les symptômes résiduels à plus de 6 mois comprenaient des troubles pulmonaires, neurologiques, mais aussi mentaux. Dans les travaux portant sur les troubles psychiatriques, environ 1 patient sur 3 souffrait d’anxiété généralisée, 1 sur 4 de troubles du sommeil, 1 sur 5 de dépression, et 1 sur 8 présentait un trouble de stress post-traumatique.

L’attention est aujourd’hui également attirée sur le risque accru de suicide que courraient les patients Covid long.

Quid de la piste psychosomatique ?

À l’heure actuelle, la piste psychosomatique unique (qui attribuerait au Covid long une cause essentiellement psychique) ne peut donc plus être considérée comme une explication au Covid long. Outre qu’à ce jour il n’existe pas vraiment de travaux scientifiques pour soutenir cette hypothèse, elle ne prend plus suffisamment en compte la série de données scientifiques récentes que nous venons de détailler.

Il est certain que lorsque les symptômes sont nombreux, invasifs et handicapants, ils focalisent l’attention des patients, qui peuvent alors également ressentir une anxiété relative à cet état et une appréhension devant le risque d’aggravation ou de rechutes dont ils témoignent

De plus, le risque existe d’ignorer des manifestations pathologiques parfaitement curables, telles qu’un syndrome d’hyperventilation, une péricardite, une gastroparésie.

Quelles sont les approches thérapeutiques possibles ?

Même si les pistes physiopathologiques commencent à se dessiner, il persiste beaucoup d’incertitudes sur l’enchaînement des causes du Covid long. Ceci a freiné considérablement le développement de traitements dits « curatifs ».

Les recherches actuelles laissent entrevoir la découverte de marqueurs biologiques de Covid long qui rendraient possible la réalisation d’études interventionnelles

Dans l’attente, les recommandations existantes sont celles de traiter les symptômes et d’éviter les situations risquant de réactiver la maladie (efforts trop importants ou réinfections par exemple). Pour lutter contre les conséquences de l’inflammation chronique et du syndrome d’activation mastocytaire, des protocoles thérapeutiques évaluant l’impact des antihistaminiques vont notamment être mis en place.

Pour contrer l’état prothrombotique, l’intérêt des anticoagulants ou d’anti-inflammatoires actifs au niveau vasculaire va être testé. Les essais cliniques en cours établiront également si l’aphérèse a un intérêt dans ce contexte.

La rééducation occupe aussi une place primordiale dans la prise en charge : rééducation respiratoire en cas de syndrome d’hyperventilation, olfactive en cas de troubles de l’odorat, neuropsychologique ou orthophonique en cas de troubles cognitifs ou du langage, ergothérapie ou encore d’une réadaptation globale par l’activité physique adaptée dès que le patient s’en sent capable. Proposer une prise en charge psychologique, voire psychiatrique, quand celle-ci est nécessaire peut être pertinent.

Un point crucial sera la mise à disposition de traitements antiviraux efficaces, pouvant être administrés de façon prolongée, ou qui soient suffisamment puissants pour éradiquer ou contrôler le virus. Un traitement antiviral qui pourrait être disponible de façon plus large au début de l’infection pourrait également fortement limiter le risque de développement d’un Covid long. Des essais dans ce sens devraient prochainement être mis en place. Enfin, un vaccin immunogène, capable de limiter la transmission du virus, et pas seulement d’éviter les formes graves comme les vaccins actuels, est également indispensable.

Surtout, en attendant de disposer de traitements efficaces et de mieux comprendre les conséquences à moyen et long terme du Covid long, que ce soit pour les patients ou, plus largement, pour la société dans son ensemble, il est indispensable de limiter les risques d’infection, et donc la circulation du coronavirus SARS-CoV-2. D’autant plus que des infections répétées majorent le risque de Covid long.

Les auteurs remercient pour leurs commentaires et interventions constructives lors de la révision de cet article : Lisa Chakrabarti, chercheuse en Immunologie à l’Institut Pasteur, Yousra Gabr, médecin généraliste, Jérôme Larché, praticien hospitalier spécialiste de médecine interne et médecin référent régional du réseau de prise en charge du Covid long pour l’ARS Occitanie, Émilie Seyrat, ingénieure en physico-chimie, Catherine Tourette-Turgis, maîtresse de conférences au CNAM, Alain Trautmann, directeur de recherche émérite en immunologie au CNRS, ainsi que l’association ApresJ20.

Article original paru dans The Conversation

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