Il s’agit d’une étude clinique multicentrique internationale, ce qui signifie qu’elle est menée dans plusieurs centres de recherche (des hôpitaux) dans plusieurs payés. Elle vise à évaluer un vaccin expérimental à base d’ARN messager (ARNm) administré pour la première fois à l’humain, mis au point par BioNTech, l’entreprise de biotechnologie allemande qui a développé en 2020 et en un temps record le vaccin leader contre le Covid-19 avec le laboratoire pharmaceutique américain Pfizer. La pathologie visée est le redoutable cancer du poumon le plus fréquent et qui tue le plus à travers le monde, appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Vaccin d’immunothérapie ciblée

Le vaccin expérimental a pour nom de code BNT116. Il utilise de l’ARNm qui sert à présenter aux système immunitaire du patient des marqueurs tumoraux courants présents en cas de CBNPC, afin de l’aider à identifier et lutter contre les cellules cancéreuses qui expriment tout particulièrement ces marqueurs. Cette conception apporte un avantage certain par rapport aux traitements traditionnels du cancer comme la chimiothérapie, qui agissent sur toutes les cellules, cancéreuses et saines, entraînant un niveau de toxicité générale problématique.

Cancer du poumon à différents stades

Le vaccin est spécialement conçu pour le cancer bronchique non à petites cellules. Les patients volontaires sont sélectionnés s’ils ont reçu ce diagnostic. Le stade de la maladie n’est pas un critère, bien au contraire les chercheurs souhaitent des participants à tous les stades de la maladie. Dans le cancer, on définit quatre stades d’évolution, du stade 1 (stade précoce) au stade 4 (stade avancé), en passant par les stades intermédiaires 2 et 3, généralement avant radiothérapie et/ou chirurgie de résection.

Évaluation de la sécurité d’emploi

Dans un tel essai au stade d’évaluation précoce, la recherche est toujours axée avant tout sur l’absence d’effets indésirables problématiques. L’étude multicentrique a donc principalement pour but de savoir si le vaccin expérimental est sûr et bien toléré par les patients participants. Dans le cadre de cette évaluation du profil de sécurité d’emploi, on déterminera également la dose de vaccin la plus sûre pour les patients. Cela sera fait soit en donnant le vaccin expérimental seul, soit en association avec des traitements dit « standard », c’est-à-dire les traitements habituels de chimiothérapie ou d’immunothérapie.
Les participants recevront plusieurs doses du vaccin expérimental sur une période d’environ un an.

Évaluation de l’efficacité

L’effet du médicament expérimental BNT116 sur le cancer sera évalué, c’est-à-dire son action antitumorale, soit seul soit avec les traitements standard, dans l’espoir d’une action synergique. Bien évidemment, ces effets thérapeutiques éventuels seront analysés, et comme pour toute évaluation de médicament, on évaluera cette efficacité au regard de l’efficacité pour déterminer si ce rapport est favorable, et décider si le développement du médicament mérite d’être poursuivi.

Objectif de 130 patients volontaires, le premier est anglais

À ce stade précoce de développement clinique (dite phase 1), on se limite à un nombre relativement réduit de patients, soit ici 130 répartis dans 34 centres au Royaume-Uni, Allemagne, Espagne, Hongrie, Pologne, Turquie et États-Unis). Les centres de recherche biomédicale sont, on s’en doute, constitués dans des hôpitaux, le plus souvent des établissements hospitalo-universitaires. Pour cette étude, le centre leader de l’étude est à Londres ; c’est celui de l’University College London Hospitals (UCLH). Le 23 juillet dernier y a été inclus le premier patient de l’étude, Janusz Racz, un Londonien âgé de 67 ans, informaticien qui travaille dans le domaine de l’intelligence artificielle.

Consentement éclairé des participants

Il a déclaré, à l’occasion d’article de l’UCLH sur l’étude : « Le Dr Sarah (Benafif) [oncologue médical en charge de l’administration du vaccin expérimental à l’UCLH, NDLR] m’a expliqué comment le vaccin devait fonctionner et en quoi il était différent du traitement que j’avais récemment suivi. L’espoir était qu’il empêcherait le cancer de réapparaître.
J’ai réfléchi et j’ai décidé de participer parce que j’espère que le vaccin me protégera contre les cellules cancéreuses. Mais j’ai également pensé que ma participation à cette recherche pourrait aider d’autres personnes à l’avenir et contribuer à ce que ce traitement soit plus largement disponible.
En tant que scientifique, je sais que la science ne peut progresser que si les gens acceptent de participer à des programmes comme celui-ci. Je travaille dans le domaine de l’intelligence artificielle et je suis ouvert à la nouveauté. Ma famille a également fait des recherches sur l’essai et m’a encouragé à y participer. »

Voilà qui résume bien les objectifs de l’étude que doivent impérativement connaître les participants, ainsi que les bénéfices et risques potentiels, dans un acte qui est altruiste : le vaccin expérimental pourrait ne pas être bénéfique pour les patients individuels, mais feront progresser la recherche et les traitements médicaux futurs.

Illustration : Radiographie thoracique montrant cancer du poumon (taches blanches) – Source Wikipédia

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Une fantastique avancée scientifique et médicale, mais qui s’avère aujourd’hui totalement inabordable pour les patients

Les « ciseaux CRISPR-Cas9 », révolutionnaires, sont moléculaires. Ils ont valu le prix Nobel 2020 de chimie à la française Emmanuelle Charpentier (expertise : bactéries pathogènes) et à l’américaine Jennifer Doudna. Il aura fallu presque 10 ans deux chercheuses pour mettre au point une méthode d’édition du génome. Ce dernier est l’ensemble des gènes d’un individu, à savoir son « mode d’emploi ».

Dès lors, et chacun le comprend, pouvoir « éditer » (anglicisme ici, traduisons plutôt par « modifier ») les gènes avec CRISPR, c’est pouvoir réécrire le code de la vie. Imaginons donc que ce code soit altéré, d’origine (maladie génétique) ou au cours de la vie (beaucoup de cancers). Une erreur dans le mode d’emploi en somme. Chacun perçoit le potentiel : Guérir une maladie génétique (innée), ou une maladie acquise en raison d’une modification génétique au cours de la vie.

Des maladies génétiques, on en recense à ce jour plus de 10 000, qui affectent 1 % des naissances. Pour utiliser CRISPR-Cas9, encore faut-il avoir déterminé précisément le ou les gènes défaillants pour programmer l’outil spécifiquement et les réparer. Un travail de couture avec une technologie particulièrement complexe, donc plutôt un travail d’orfèvre qui prend du temp et coûte très cher en recherches supplémentaires. En 2020, Emmanuelle Charpentier expliquait que l’utilisation de l’outil allait dans un premier temps bénéficier à l’agriculture, voyant les bénéfices pour la santé humaine dans un avenir plus lointain, associé à la thérapie cellulaire.

CRISPR Therapeutics, une société co-fondée en 2014 par Emmanuelle Charpentier

Pour faire de la recherche, des découvertes majeures, de traitements innovants, il faut de l’argent. Et l’opposition public-privé, très prégnante en France est un obstacle fondamental au progrès médical. CRISPR Therapeutics, dont le siège de la R&D est aux États-Unis à Boston, avec une usine à Framingham non loin et un autre site de R&D à San Francisco, a installé son siège social international à Zoug, en Suisse.
La société est une société d’édition de gènes, avec la technologie CRISPR, bien sûr. Elle a levé 25 millions d’euros pour développer ses recherches. Bien évidemment, cela a contribué aux travaux entamés en 2012 par les futures nobélisées. Elle se donne l’ambition de la développer pour le traitement des maladies génétiques, selon une organisation fédérée en quatre franchises : hémoglobinopathies (traitement par édition de gènes), immuno-oncologie (édition de cellules immunitaires allogéniques pour le traitement du cancer, que l’on appelle cellules « CART-T »), médecine régénérative (édition de cellules bêta provenant de cellules souches pour le traitement du diabète, il s’agit de thérapie de remplacement cellulaire) et approches in vivo (une dizaine de programmes précliniques sont en développement).

Exa-cel, premier traitement de technologie CRISPR approuvé par la FDA pour la drépanocytose et la bêta-thalassémie

L’autorité de santé américaine a donné son approbation le 8 décembre pour l’exa-cel, nom abrégé de exagamglogene autotemcel. Il s’agit d’une thérapie mise sur le marché par CRISPR Therapeutics conjointement avec le laboratoire pharmaceutique Vertex Pharmaceuticals. Il est commercialisé sous le nom de CASGEVY™;

Environ 16 000 patients atteints de drépanocytose sévère, âgés de 12 ans et plus, ont participé au développement clinique. La drépanocytose, maladie héréditaire du sang, est due à la production d’une hémoglobine anormale, qui aboutit à des globules rouges déformés et fragiles, qui deviennent rigides. Il s’ensuit un défaut d’oxygénation des tissues, des crises vaso-occlusives douloureuses, une hémolyse chronique et une anémie.

Il s’agit donc du premier produit issu de la franchise hémoglobinopathies, qui traite des maladies génétiques avec un traitement administré une seule fois par patient, au moyen d’une transplantation à base des propres cellules souches hématopoïétiques (CD34+) du patient qui ont été modifiées par les ciseaux moléculaires de la plateforme CRISPR.

L’agence de réglementation sanitaire du Royaume-Uni a également donné une autorisation conditionnelle de mise sur le marché.

On attend désormais l’approbation de l’EMA (Agence européenne des médicaments).

La drépanocytose et la bêta-thalassémie bénéficient aussi de l’approbation par la FDA le même jour d’une thérapie génique conventionnelle avec le médicament LYFGENIA™ du laboratoire pharmaceutique BlueBird Bio. Ici, des cellules souches des patients sont modifiées pour produire une hémoglobine fonctionnelle (pas la même pour les 2 thérapies cependant) mais pas avec CRISPR-Cas9 qui coupe l’ADN des gènes pour supprimer, ajouter ou remplacer des morceaux de celui-ci.

Satisfaction teintée de craintes

Les agences sanitaires ont considéré ces médicaments comme sûrs et efficaces. Mais le nombre de patients inclus dans les études cliniques est faible.

En outre, on ne dispose pas de données de sécurité d’emploi sur le long terme, alors que l’on est sur des technologies nouvelles (et pour cause).

Même si la drépanocytose est une maladie rare (mais très invalidante qui met la vie en danger), c’est la maladie héréditaire la plus fréquente dans le monde. Touchant principalement les populations d’Afrique centrale et occidentale, elle est en croissance dans le monde en raison des flux migratoires de populations. C’est ainsi qu’on retrouve la maladie tout autour du bassin méditerranéen, mais aussi en Inde, en Europe et aux États-Unis. En France, l’augmentation de la prévalence est constante depuis 2010, avec plus de 500 nouveau-nés dépistés par an depuis 2018.

Et puis, il y a le prix, exorbitant : Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics évoquent un coût par patient de 2,2 millions de dollars, pour Lyfgenia on dépasserait 3 millions de dollars. Quels sont donc les patients qui pourront accéder à ces traitements ?

Il faut de plus mettre en face le coût du traitement classique qui est une transplantation « simple » (hétérologue, venant de donneurs, avec tous les inconvénients associés) de cellules souches, dont le coût ne dépasse guère 300 000 euros.

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Cette classe pharmacologique de médicaments a initialement été développée pour le traitement des cancers, donc pour l’oncologie. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton ciblent les mécanismes centraux et adaptatifs du système nerveux central (SNC) et pourraient changer la donne dans la prise en charge de la sclérose en plaque pour laquelle on dispose de médicaments agissant essentiellement sur les symptômes au niveau périphérique.

La sclérose en plaques (SEP)

C’est une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central (SNC), qui touche le cerveau et la moelle épinière. Le processus pathologique en cause est l’attaque immunitaire de la myéline, une protéine clé constitutive du gainage de protection des axones, des prolongations des neurone essentiels pour la propagation de l’influx nerveux. Cette atteinte de la membrane biologique de myéline affaiblit l’influx nerveux.

Les perturbations occasionnées sont motrices faiblesse musculaire des membres) , sensitives (engourdissements, fourmillements, douleurs, troubles visuels), troubles de l’équilibre, et cognitives (problèmes d’attention, concentration, mémoire,…) évoluant le plus souvent par poussées (forme rémittente, 85 % des cas, l’autre étant la forme « progressive d’emblée » d’apparition en général plus tardive), et générant un handicap irréversible au fil du temps.

Le début des symptômes est en moyenne vers 30 ans, et 3 fois plus de femmes sont touchées que les hommes.

La symptomatologie et l’évolution de la maladie est très variable selon les personnes

110 000 personnes sont atteintes en France soit 150 000 cas pour 100 000 habitants. La sclérose en plaques est la première cause de handicap sévère non traumatique chez les jeunes adultes.

S’il ne s’agit pas d’une maladie héréditaire, des facteurs génétiques sont propices au développement de la maladie (prédisposition génétique), associés à des facteurs environnementaux mal élucidés, possiblement en lien avec le climat car la maladie est plus fréquente quand on s’éloigne de l’équateur : taux d’ensoleillement en cause, qui influe sur le taux de vitamine D ?

On soupçonne aussi sur la base des données épidémiologiques le tabagisme, les polluants respiratoires, l’obésité, le virus d’Epstein-Barr, et sachant qu’une infection par le VEB reste une hypothèse impliquée non vérifiée mais qui on va le voir plus loin, est sérieuse.

Traitements actuels

On ne sait pas guérir la maladie, on essaie de prévenir la gravité et l’apparition des poussées des formes rémittentes. Pour cela, on utilise des médicaments qui agissent sur le système immunitaire :

• des anti-inflammatoires : corticoïdes à forte dose en cas de poussée pour atténuer les symptômes. Ils agissent sur le système immunitaire adaptatif
• des immunomodulateurs comme l’interféron-bêta et des immunosuppresseurs qui agissent par déplétion des lymphocytes B comme le fingolimod. Dans cette dernière classe sont également apparus des médicaments biologiques de la classe des anticorps monoclonaux.

Nouvelle stratégie d’immunothérapie : inhibiteur de BTK ciblant réponse adaptative et innée

La tyrosine kinase de Bruton (TKB) est une enzyme qui participe au développement des lymphocytes B, en l’inhibant, on permet cette déplétion en lymphocytes B décrite plus haut, comme action sur le système immunitaire adaptatif au niveau périphérique sur les événements inflammatoires locaux. Mais cela n’empêche pas la progression de la maladie le plus souvent.

L’intérêt des inhibiteurs de TKB – médicaments expérimentaux en phase 3 de recherche clinique – est d’agir également sur le système immunitaire inné, sur des mécanismes au niveau du SNC.

On a donc ainsi une double approche : des effets anti-inflammatoires périphériques, pour atténuer les symptômes, des effets centraux sur la progression, et ici donc une activité des deux côtés de la barrière hémato-encéphalique.

Au niveau central, on s’est rendu compte que les cellules du SNC jouent un rôle important, en particulier les macrophages dans la microglie en favorisant la réactivation des lymphocytes T qui agissent en périphérie mais aussi pour l’inflammation chronique qui existe dans le SNC. Il y aurait aussi un rôle de réactivation des lymphocytes B au niveau du SNC.

Ainsi, en ciblant les réponses immunitaires au niveau du SNC en plus de la périphérie, il est possible qu’on se rapproche d’un traitement un peu plus causal de la maladie, permettant en tout cas de limiter la progression elle-même.

Rôle de l’inhibiteur de BTK sur le virus d’Epstein-Barr

Les données émergentes semblent suggérer que le VEB pourrait jouer un rôle dans la voie causale, qu’il s’agisse d’un déclencheur de SEP ou d’un moteur de la physiopathologie de la SEP et en lien avec la forme latente et la forme active du VEB dans l’organisme. On a découvert que le VEB dans sa forme latente présente une protéine membranaire « 2A » qui court-circuite la signalisation des récepteurs des lymphocytes B. Dès lors, en inhibant la BTK il est possible qu’on élimine préférentiellement les lymphocytes B infectés par le VEB.

Or en oncologie, la première génération d’inhibiteurs de la BTK a démontré un effet antiviral sur la forme latente du VEB.

Evidemment, il faut maintenant attendre les données complètes de phase 3, et mettre en balance l’éventuelle efficacité et la sécurité d’emploi, sachant qu’il existe un léger signal hépatique à ce stade.

Quelles sont les autres pistes médicamenteuses pour la sclérose en plaques ?

Régéner la myéline, qui est un processus naturel que l’on tente de favoriser avec, par exemple, des anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules qui inhibent la remyélinisation (phase 2 clinique et beaucoup de recherche fondamentale). Il s’agit là d’une voie endogène de la remyélinisation. On recherche aussi la possibilité d’une voie exogène avec la greffe de cellules myélinisantes.

Pour aller plus loin

Pour aller plus loin

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Des médias variés ont fait état des résultats encourageants des essais cliniques d’un nouveau vaccin expérimental mis au point par la société de biotechnologie Moderna pour traiter le mélanome, un type agressif de cancer la peau .

Bien qu’il s’agisse potentiellement d’une très bonne nouvelle, il m’est apparu que les titres pouvaient être involontairement trompeurs. Les vaccins que la plupart des gens connaissent préviennent la maladie, alors que ce nouveau vaccin expérimental contre le cancer de la peau traite uniquement les patients déjà malades. Pourquoi l’appelle-t-on un vaccin s’il ne prévient pas le cancer ?

Je suis biochimiste et biologiste moléculaire et j’étudie les rôles que jouent les microbes dans la santé et les maladies. J’enseigne également la génétique du cancer aux étudiants en médecine et je m’intéresse à la manière dont le public comprend la science. Bien que les vaccins préventifs et thérapeutiques soient administrés dans un but différent, ils entraînent tous deux le système immunitaire à reconnaître et à combattre un agent pathogène spécifique à l’origine de la maladie.

Comment fonctionnent les vaccins préventifs ?

La plupart des vaccins sont administrés à des personnes en bonne santé avant qu’elles ne tombent malades afin de prévenir les maladies causées par des virus ou des bactéries. Il s’agit notamment des vaccins qui préviennent la polio, la rougeole, le COVID-19 et de nombreuses autres maladies. Les chercheurs ont également développé des vaccins pour prévenir certains types de cancers causés par des virus tels que les papillomavirus humains et le virus d’Epstein-Barr.

Le système immunitaire reconnaît des entités tels que certains microbes et allergènes qui n’ont pas leur place dans votre organisme et déclenche une série d’événements cellulaires pour les attaquer et les détruire. Ainsi, un virus ou une bactérie qui pénètre dans l’organisme est reconnu comme un élément étranger et déclenche une réponse immunitaire pour combattre l’envahisseur microbien. Il en résulte une mémoire cellulaire qui suscitera une réponse immunitaire encore plus rapide lors de la prochaine intrusion du même microbe.

Le problème est que, parfois, l’infection initiale provoque une maladie grave avant que le système immunitaire ne puisse organiser une réponse contre elle. Même si on est mieux protégé contre une deuxième infection, on a subi les conséquences potentiellement dommageables de la première.

C’est là qu’interviennent les vaccins préventifs. En présentant une version inoffensive ou une partie du microbe au système immunitaire, l’organisme peut apprendre à organiser une réponse efficace contre lui sans provoquer la maladie.

Par exemple, le vaccin Gardasil protège contre le virus du papillome humain, ou VPH, qui provoque le cancer du col de l’utérus. Il contient des composants protéiques présents dans le virus qui ne peuvent pas causer de maladie mais qui provoquent une réponse immunitaire qui protège contre une future infection par le VPH, prévenant ainsi le cancer du col de l’utérus.

Comment fonctionne le vaccin contre le cancer de Moderna ?

Contrairement au cancer du col de l’utérus, le mélanome de la peau n’est pas causé par une infection virale, selon les dernières données disponibles. Le vaccin expérimental de Moderna ne prévient pas non plus le cancer comme le fait le vaccin Gardasil-9.

Le vaccin Moderna entraîne le système immunitaire à combattre un envahisseur de la même manière que les vaccins préventifs que la plupart des personnes connaissent. Toutefois, dans ce cas, l’envahisseur est une tumeur, une version aberrante de cellules normales qui abrite des protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître comme étrangères et attaquer.

Quelles sont ces protéines anormales et d’où viennent-elles ?

Toutes les cellules sont constituées de protéines et d’autres molécules biologiques telles que les glucides, les lipides et les acides nucléiques. Le cancer est causé par des mutations dans les régions du matériel génétique, ou ADN, qui codent les instructions sur les protéines à fabriquer. Les gènes mutés produisent des protéines anormales, appelées néoantigènes, que l’organisme reconnaît comme étrangères. Cela peut déclencher une réponse immunitaire pour combattre une tumeur naissante. Cependant, il arrive que la réponse immunitaire ne parvienne pas à maîtriser les cellules cancéreuses, soit parce que le système immunitaire est incapable d’organiser une réponse suffisamment forte, soit parce que les cellules cancéreuses ont trouvé un moyen de contourner les défenses du système immunitaire.

Le vaccin expérimental de Moderna contre le mélanome contient des informations génétiques qui codent pour des parties des néoantigènes de la tumeur. Cette information génétique se présente sous forme d’ARNm, la même forme que celle utilisée dans les vaccins contre le Covid-19 de Moderna et Pfizer-BioNtech. Il est important de noter que le vaccin ne peut pas provoquer de cancer, car il ne code que pour de petites parties non fonctionnelles de la protéine. Lorsque les informations génétiques sont traduites en ces morceaux de protéines dans l’organisme, elles déclenchent une attaque du système immunitaire contre la tumeur. Idéalement, cette réponse immunitaire entraînera le rétrécissement et la disparition de la tumeur.

De façon remarquable, le vaccin Moderna contre le mélanome est conçu sur mesure pour chaque patient. Chaque tumeur est unique, et le vaccin doit donc l’être aussi. Pour personnaliser les vaccins, les chercheurs effectuent d’abord une biopsie de la tumeur du patient afin de déterminer les néoantigènes présents. Le fabricant du vaccin conçoit ensuite des molécules d’ARNm spécifiques qui codent pour ces néoantigènes. Lorsque ce vaccin ARNm personnalisé est administré, l’organisme traduit le matériel génétique en protéines spécifiques de la tumeur du patient, ce qui entraîne une réponse immunitaire contre la tumeur.

Combiner la vaccination et l’immunothérapie

Les vaccins sont une forme d’immunothérapie, car ils traitent les maladies en exploitant le système immunitaire. Cependant, d’autres médicaments anticancéreux d’immunothérapie ne sont pas des vaccins, car s’ils stimulent également le système immunitaire, ils ne ciblent pas de néoantigènes spécifiques.

En fait, le vaccin de Moderna est administré conjointement avec le médicament d’immunothérapie pembrolizumab, commercialisé sous le nom de Keytruda. Pourquoi deux médicaments sont-ils nécessaires ?

Certaines cellules immunitaires appelées lymphocytes T possèdent des composants moléculaires d’accélération et de freinage qui servent de points de contrôle pour s’assurer qu’elles ne sont activées qu’en présence d’un envahisseur étranger tel qu’une tumeur. Cependant, il arrive que les cellules tumorales trouvent le moyen de maintenir l’action de freinage des lymphocytes T et de supprimer la réponse immunitaire. Dans ces cas, le vaccin de Moderna identifie correctement la tumeur, mais les lymphocytes T ne peuvent pas y répondre.

Le pembrolizumab, en revanche, peut se lier directement à un composant du frein sur le lymphocyte T, désactivant le système de freinage et permettant aux cellules immunitaires d’attaquer la tumeur.

Ce n’est pas un vaccin préventif contre le cancer

Alors pourquoi le vaccin Moderna ne peut-il pas être administré à des personnes en bonne santé pour prévenir le mélanome avant qu’il ne se déclare ?

Les cancers sont très variables d’une personne à l’autre. Chaque mélanome présente un profil néoantigène différent qui ne peut être prédit à l’avance. Par conséquent, il est impossible de mettre au point un vaccin avant l’apparition de la maladie.

Le vaccin à ARNm expérimental contre le mélanome, qui en est encore aux premiers stades des essais cliniques, est un exemple de la nouvelle frontière de la médecine personnalisée. En comprenant la base moléculaire des maladies, les chercheurs peuvent explorer comment leurs causes sous-jacentes varient d’une personne à l’autre et proposer des options thérapeutiques personnalisées contre ces maladies.

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, ce article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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L’artiste québécoise vient d’annoncer dans un message vidéo émouvant sur Instagram avoir reçu le diagnostic de syndrome de l’homme raide (SHR)

« J’éprouve des problèmes de santé depuis longtemps et ce n’est pas facile pour moi d’y faire face. Ça m’attriste énormément de devoir vous dire que je ne serai pas prête à recommencer ma tournée en Europe en février.» – Céline

C’est le message que l’on peut lire dans l’introduction de la vidéo en français que Céline Dion, star de 54 ans aux 230 millions de disques vendus dans le monde entier, a diffusé ce matin sur Instagram. Elle s’explique plus largement sur son problème de santé, assise face à la caméra en exprimant ses profonds regrets de ne pouvoir retrouver son public dans une tournée mondiale planifiée sur 2023 et 2024. Huit dates ont été annulées pour l’été 2023, dont son passage au festival des Vieilles Charrues où elle devait faire l’ouverture. Pour le moment, les dates parisiennes en septembre 2023 restent programmées ainsi que celles les précédant entre fin août et début octobre.

Précisant avoir une santé fragile depuis longtemps, elle nous apprend qu’elle a été diagnostiquée du « stiff-man syndrome », en français syndrome de l’homme raide.

Raideur progressive

Le syndrome de l’homme raide (SHR) est une pathologie neurologique rare associant une rigidité fluctuante du tronc et des membres, des spasmes musculaires douloureux, une phobie associée à la réalisation de certaines tâches, une tendance à sursauter de façon exagérée et des déformations ankylosantes, telles qu’une posture lombaire figée en hyperlordose (cambrure du bas du dos excessive).

La fréquence de ce trouble est très rare soit une personne sur un million, les deux tiers des patients étant des femmes.

Il apparaît en moyenne vers l’âge de 45 ans, avec une évolution s’étalant sur plusieurs mois ou années. On constate une raideur progressive du tronc et des hanches. La démarche raide particulière qui en découle a donné son nom au syndrome. Des spasmes musculaires surviennent également qui sont de nature spontanée ou réflexe. Des chutes sont alors à craindre, avec comme complication une peur des espaces ouverts (pseudo-agoraphobie). Il existe des variantes cliniques du SHR, comme le SMR qui touche uniquement un membre, et le PERM : encéphalomyélite progressive avec rigidité et myoclonie qui associe raideur et spasmes myoclonique évoqués dans le SHR à des troubles neurologiques focaux.

Quelle est la cause du SHR ?

C’est une maladie auto-immune dans la plupart des cas : 70 % des patients chez lesquels on retrouve des anticorps dirigés contre une enzyme, l’acide glutamique décarboxylase (GAD). Or cette enzyme permet la synthèse de l’acide gamma amino-butyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur, avec pour conséquence supposée dans le SHR une diminution de l’inhibition des motoneurones spinaux (neurones moteurs, connectés directement aux muscles etresponsables des mouvements).

Diagnostic et traitement

Le diagnostic de la maladie est essentiellement clinique, et confirmé par la mise en évidence des anticorps anti-GAD et l’analyse des tracés d’examens électromyographiques (mesure de l’activité des muscles).

Le traitement est symptomatique consiste en des benzodiazépines et du baclofène. Il existe des traitement immuno-modulateurs aux résultats variables.

En général, dans le SHR et le SMR on arrive à contrôler les symptômes dans la plupart des cas. Le PERM est plus difficile à traiter et présente un pronostic moins favorable.

Céline Dion révèle à ses fans, retenant par moments ses larmes, que les spasmes que provoquent sa maladie l’affectent au quotidien « à plusieurs niveaux » : « J’ai parfois des difficultés à marcher et je ne peux pas utiliser mes cordes vocales pour chanter comme je le souhaiterais ». 

Nous lui souhaitons beaucoup de courage dans cette épreuve en espérant qu’elle puisse au final retrouver son public sur scène l’an prochain.

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La transplantation de cellules souches est un traitement prometteur pour les patients atteints de cancers du sang. Les médecins éliminent complètement le système immunitaire du patient en visant sa moelle osseuse par chimiothérapie, radiothérapie ou les deux, avant de la remplacer par le système immunitaire d’un donneur. La moelle osseuse produisant les cellules sanguines et immunitaires, le remplacement complet de la moelle osseuse cancéreuse par des cellules saines pourrait aider l’organisme à rétablir un système immunitaire fonctionnel et à remplacer les cellules sanguines cancéreuses.

Cette procédure n’est pas sans risque. Une des principales complications dont s’inquiètent les hématologues comme moi est la maladie du greffon contre l’hôte, où le système immunitaire du donneur reconnaît le corps du patient comme « étranger » et lance une attaque. Jusqu’à 50 % des patients qui reçoivent une greffe de cellules souches développent la maladie du greffon contre l’hôte.

Une partie inattendue du corps qui pourrait jouer un rôle clé dans la protection des patients greffés contre les complications est toutefois leur bactérie intestinale.

Avec mes collègues Hana Andrlova et Marcel van den Brink, j’étudie comment la composition de votre microbiome, c’est-à-dire les micro-organismes qui vivent dans votre corps, peut affecter l’efficacité des traitements contre le cancer. Si des études antérieures ont montré que les perturbations de la diversité des organismes du microbiome intestinal sont liées à un risque plus élevé de décès après une transplantation, les raisons précises de ce phénomène ne sont pas claires.

Dans notre étude publiée récemment, nous avons découvert que les bactéries intestinales aident le système immunitaire à se rétablir après une transplantation de cellules souches en nourrissant deux types spéciaux de cellules immunitaires qui protègent contre les complications.

Bactéries intestinales et lymphocytes T

Pour explorer la relation entre les bactéries intestinales et le système immunitaire, nous devions d’abord identifier les types de bactéries présentes dans un microbiome donné. Nous avons donc séquencé tous les gènes bactériens dans les échantillons de selles de 174 patients ayant subi une greffe de cellules souches. Nous avons ensuite prélevé des échantillons de sang de ces mêmes patients pour identifier les types de cellules immunitaires en circulation et leur fonctionnement.

Nous avons appris qu’un microbiome intestinal diversifié après une transplantation est associé à l’expansion d’un type particulier de cellules appelées MAIT, ou lymphocytes T invariants associées aux muqueuses. Les lymphocytes MAIT sont liées à l’amélioration des résultats de la transplantation, notamment à la diminution du risque de maladie du greffon contre l’hôte et à l’allongement de la survie, tant chez la souris que chez l‘homme. Nous avons constaté que plus les patients avaient de cellules MAIT dans leur sang après la transplantation, plus ils survivaient longtemps et moins il y avait de complications. Les patients présentant les taux les plus élevés de lymphocytes MAIT avaient la plus faible incidence de maladie du greffon contre l’hôte.

Le mécanisme précis qui sous-tend les effets protecteurs des lymphocutes MAIT n’est pas clair. Mais les chercheurs savent que ces cellules ont besoin de molécules provenant du processus de production de riboflavine ou vitamine B2, dans l’organisme pour se développer et se multiplier. Il s’avère que ces dérivés de la riboflavine sont produits par les microbes de l’intestin.

Nous avons également constaté que le nombre élevé de lymphocytes MAIT était lié à la présence d’une autre population spéciale de lymphocytes T, les V-delta-2, qui sont également stimulées par les sous-produits bactériens. Des niveaux supérieurs à la moyenne de ces cellules étaient également associés à une meilleure survie et à une diminution de la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients transplantés.

Ces résultats suggèrent que l’une des raisons pour lesquelles un microbiote sain et diversifié est lié à de bons résultats chez les receveurs de cellules souches pourrait être que les bactéries intestinales favorisent le développement de cellules immunitaires qui protègent contre les complications de la transplantation, comme la maladie du greffon contre l’hôte.

Protection contre les complications des transplantations

L’étape suivante consistait à déterminer comment ces lymphocytes T spéciales protègent contre les complications liées aux transplantations. Nous avons prélevé des échantillons de sang de cinq patients qui présentaient un nombre élevé de cellules MAIT et V-delta-2. Nous avons ensuite utilisé une technique appelée séquençage de l’ARN sur cellule unique pour analyser des milliers de cellules individuelles et explorer toutes les fonctions potentielles qu’un type de cellule particulier peut avoir dans l’organisme.

Lorsque nous avons comparé les cellules MAIT et V-delta-2 de patients transplantés et de personnes en bonne santé, nos résultats ont été très surprenants. Nous avions d’abord supposé que des gènes liés à la réparation des tissus seraient actifs dans ces lymphocytes T – ce qui expliquerait pourquoi les patients ayant un nombre élevé de ces cellules s’en sortent mieux après un traitement aussi intense et éprouvant pour l’organisme. Au lieu de cela, nous avons constaté que ces cellules exprimaient fortement des gènes impliqués dans les processus inflammatoires et capables d’induire des dommages cellulaires – parfois nécessaires pour combattre les infections lorsque le système immunitaire du patient est encore en train de se rétablir. Cela suggère que les cellules MAIT et V-delta-2 pourraient protéger les patients contre les complications liées à la transplantation d’une manière qui n’était pas connue ou comprise auparavant.

Il est possible que les lymphocytes T activées par le microbiote, comme les lymphocytes MAIT et V-delta-2, contribuent à réduire les complications liées à la transplantation en tuant les cellules infectées ou les cellules impliquées dans la maladie du greffon contre l’hôte. Bien que notre étude ne permette pas de confirmer cette hypothèse, les travaux futurs pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre les liens importants entre le microbiote, le système immunitaire et la réussite des greffes de cellules souches pour les patients atteints de cancer.

Image d’en-tête : cellules souches indifférenciées en culture – Source Wikipédia

Article traduit par la Rédaction, paru initialement dans The Conversation

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