Après le diabète de type 2 et l’obésité, les analogues du GLP-1 à l’instar du sémaglutide (Ozempic, Wegovy) sont-ils une poule aux œufs d’or multipotente ? Restons prudents, mais une étude de phase 2 menée par une équipe de recherche française fournit des résultats encourageants. Résultats et enjeux

Nous évoquons régulièrement dans ces colonnes cette nouvelle classe pharmacologique des analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide 1) dont la première née est le sémaglutide, commercialisée dans le traitement du diabète et qui a généré l’« affaire » Ozempic, détourné comme coupe-faim. Le repositionnement de la molécule dans l’indication obésité est en cours.

Nouvelle cible thérapeutique pour la classe pharmacologique : la maladie de Parkinson, maladie dégénérative pour laquelle on manque cruellement de traitement efficace pour stopper l’évolution inexorable de la maladie. Le lixisénatide est commercialisé en Europe par le laboratoire Sanofi sous le nom de Lyxumia dans le diabète de type 2, en concurrence avec Wegovy de Novo-Nordisk entre autres.

L’étude a été publiée le 3 avril par les chercheurs, dont principalement les professeurs Olivier Rascol du CHU de Toulouse et Wassilios Meissner du CHU de Bordeaux dans la prestigieuse revue médicale New England Journal of Medicine.

Mais que justifie de tester un antidiabétique dans la maladie de Parkinson, qui affecte plus de 175 000 personnes dans notre pays et pour laquelle il n’y a pas d’innovation thérapeutique majeure depuis des décennies ?

Piste du risque accru de diabète en cas de maladie de Parkinson

Il est important de préciser qu’en recherche clinique, toute étude se doit d’être justifiée d’un point de vue éthique. Notamment, on ne teste pas un médicament expérimental chez n’importe qui, pour voir ou « au cas où ».

Pour le lixisénatide, les chercheurs avaient donc une piste : le fait que les patients atteints de diabète sont plus susceptibles de développer une maladie de Parkinson que dans la population générale. Mais ce n’est pas tout : des études sur le mécanisme du diabète laissent également penser que la maladie est associée à une perte de neurones particuliers dans le cerveau. C’est ainsi que les chercheurs ont émis l’hypothèse que des antidiabétiques comme le lixisénatide pouvaient peut-être avoir un effet neuroprotecteur pour les neurones dopaminergiques, ceux affectées par la maladie de Parkinson et qui produisent la dopamine, le neurotransmetteur qui est en déficit dans la maladie de Parkinson.
Un médicament neuroprotecteur serait une avancée thérapeutique majeure, car aujourd’hui on ne dispose que de substituts à la dopamine (les médicaments dopaminergiques), dont l’effet s’épuise au fil du temps.

« LixiPark », une étude de phase précoce au début d’un long parcours de recherche chez les malades

Une méthodologie d’étude irréprochable, des résultats cliniques robustes, des effets indésirables essentiellement gastro-intestinaux

Il s’agit d’une étude clinique réalisée dans plusieurs centres d’étude en France, de phase 2, soit de première administration chez des patients atteints de la pathologie pour laquelle on évalue le traitement expérimental. Elle est menée chez un nombre limité de patients, ici 156. D’un point de vue méthodologique, l’étude applique l »‘étalon-or » : l’étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo. Faisons-un petit point à ce sujet, pour notre culture médico-scientifique :

Méthodologie
Les participants à l’étude devaient être âgés de 40 à 75 ans et atteints de maladie de Parkinson précoce, c’est-à-dire avec un diagnostic posé moins de 3 ans avant l’entrée dans l’étude. Ils devaient recevoir une dose stable de médicament dopaminergique (traitement standard de la maladie) depuis au moins un mois.
Les patients sélectionnés ont reçu une administration quotidienne du médicament de l’étude, par voie sous-cutanée, pendant 12 mois. Par médicament de l’étude, il faut comprendre soit le médicament expérimental lixisénatide, soit un placebo, produit qui ne contient aucune substance active. Ainsi les participants ont reçu pour la moitié d’entre eux le lixisénatide, l’autre moitié le placebo. Ni les chercheurs ni les patients ne savaient ce que recevait les participants (c’est ce que l’on appelle le « double-aveugle »). En outre, l’attribution de l’un ou l’autre des produits aux participants étaient le fruit du hasard, part tirage au sort avec un programme informatisé (c’est ce que l’on appelle la « randomisation »).

Résultats d’efficacité clinique
Le critère d’efficacité principal était la variation par rapport à l’entrée dans l’étude du score d’une échelle clinique de référence de l’évaluation de troubles du mouvement, qui sont les principaux signes cliniques de la maladie de Parkinson. Un échelle de mesure de score de ces mouvements validée scientifiquement et dédiée à la maladie de Parkinson a été utilisée, la partie III de l’échelle MDS-UPDRS (Movement Disorder Society-Unified Parkinsons’s Disease Rating Scale).
Plus le score est élevé, plus l’intensité des signes de mouvements anormaux associés à la maladie de Parkinson sont importants.

Quel est le résultat de l’étude ici ? Les patients n’ont quasiment pas vu d’évolution de leur score à cette échelle après 12 mois de traitement dans le groupe prenant du lixisénatide (évolution moyenne du score : -0,04). Faut-il en conclure que le médicament expérimental n’a pas d’effet ?

Surtout pas ! et c’est là que l’on voit l’intérêt du groupe placebo : ceux qui l’on pris on vu leur score à l’échelle augmenter en moyenne de 3,04 à la fin de l’étude.

Ces résultats sont statistiquement significatifs permettant de conclure que la prise du médicament expérimental a permis de freiner l’évolution naturelle des troubles du mouvement des malades parkinsoniens.

Résultats de tolérance
L’intérêt d’un médicament s’apprécie toujours en étudiant le rapport entre ses bénéfices et ses risques. L’étude LixiPark a donc soigneusement répertorié les éventuels événements indésirables survenus pendant l’étude. Après avoir recensé tous les événements indésirables survenus, on a constaté un nombre significativement plus importants de tels événements chez les patients ayant pris du lixisénatide, soit près de la moitié d’entre eux. Il s’agit principalement de troubles gastro-intestinaux, en premier lieu des nausées, ainsi que dans une moindre mesure des vomissements et des reflux gastro-œsophagiens. La différence de fréquence de survenue des effets est significative avec ceux survenus dans le groupe placebo, ce qui permet de penser que la molécule expérimentale est en cause dans l’augmentation de la survenue des effets en question.

Pas de conclusions hâtives mais un intérêt à poursuivre le développement

On ne tire en aucun cas de conclusions fermes ou définitives d’une étude de phase 2 menée auprès de quelques dizaines de patients ayant reçu le traitement expérimental. Ces résultats positifs de limitation de la progression de l’incapacité motrice due à la maladie de Parkinson permettent d’espérer que des études à plus grande échelle, c’est-à-dire de phase 3, pourront confirmer les bienfaits du lixisénatide. Il faut aussi noter que dans dans l’étude LixiPark, il a été donné comme traitement complémentaire à un traitement de fond par un médicament standard pour la maladie de Parkinson, et non en remplacement de ce dernier.

Le traitement expérimental a duré un an et se limite à des patients en phase précoce. LixiPark ne permet pas de savoir si le lixisénatide conserve ses effets s’il est administré plus longuement, et s’il est bénéfique à des stades ultérieurs de la maladie de Parkinson. On ne sait pas non plus quel peut être le mécanisme d’action de l’éventuel effet neuroprotecteur du lixisénatide, même si on pense à un effet réducteur de l’inflammation sur les neurones suite à des études sur la souris.

Ainsi, les résultats de cette étude, si elles ouvrent une voie de développement et de l’espoir, amènent également tout un lot de questions désormais ouvertes et auxquelles les chercheurs vont tenter de répondre avec de nouvelles études dans le futur.

Image d’en-tête : Michael J. Fox, acteur américain, atteint de la maladie de Parkinson précocement, recevant en 2008 un doctorat honoris causa de l’université de New York pour sa contribution à la recherche – Source Wikipédia

Pour aller plus loin

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Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence. Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence.

Les cellules utilisent les milliers de protéines différentes qui les composent comme des outils pour façonner leur environnement interne. Dans cet environnement se trouvent des compartiments spécialisés, appelés organites, qui assurent les fonctions de la cellule. Deux organites importants dans les cellules sont les mitochondries et le réticulum endoplasmique, qui produisent de l’énergie et assemblent les protéines, respectivement.

Comme l’activité cellulaire de routine génère des sous-produits toxiques qui peuvent endommager la cellule, un système d’élimination est nécessaire pour dégrader et recycler ces molécules à l’intérieur des cellules. L’un de ces processus est l’autophagie, une forme d’autoconsommation que les cellules utilisent pour éliminer et recycler les composants anormaux ou excédentaires, notamment les protéines et les organites. Dérivé du grec, le terme se traduit littéralement par « s’auto-manger ». En 2016, le biologiste cellulaire Yoshinori Ohsumi a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur l’autophagie. L’autophagie est essentielle à la santé et à la longévité cellulaires. Lorsque ce processus ne fonctionne pas bien, il est lié à plusieurs maladies humaines, notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires et le cancer.

Nous sommes des chercheurs qui étudient comment l’autophagie est activée dans les cellules. Dans nos travaux récemment publiés, nous avons examiné deux régulateurs clés de ce processus et identifié un rôle unique que l’un d’eux joue dans la dégradation des mitochondries et qui pourrait servir de cible potentielle pour traiter certaines maladies.

Autophagie et maladies humaines

Le lien entre l’autophagie et les maladies est complexe et mal compris.

Par exemple, l’autophagie semble jouer un rôle paradoxal dans le cancer. D’une part, certaines études ont montré que, puisque ce processus supprime les tumeurs en éliminant les matières potentiellement dangereuses, une autophagie réduite ou altérée peut rendre une cellule cancéreuse. D’autre part, l’activation de l’autophagie après la formation d’une tumeur peut favoriser le cancer en l’aidant à s’adapter et à survivre, ce qui peut entraîner une résistance aux traitements.

Ces résultats suggèrent qu’il est particulièrement important de comprendre les étapes et le moment précis de l’autophagie lorsqu’il s’agit de cibler ce processus comme stratégie de traitement du cancer. Les chercheurs évaluent les effets anticancéreux de deux médicaments contre le paludisme, la chloroquine et l’hydroxychloroquine, qui bloquent les étapes finales de l’autophagie. Jusqu’à présent, leur efficacité varie selon le type et le stade du cancer.

Un dysfonctionnement de l’autophagie joue également un rôle important dans la plupart des maladies neurodégénératives. L’agrégation de protéines anormales dans les cellules du cerveau est une caractéristique commune de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la SLA. Certains scientifiques pensent que l’accumulation de ces protéines est due, au moins en partie, à un déclin de leur dégradation par autophagie.

L’autophagie est également importante pour la santé cardiaque. Les chercheurs ont constaté que l’autophagie dans le cœur décline avec l’âge et contribue aux maladies cardiovasculaires. La diminution de l’autophagie dans les cellules du muscle cardiaque entraîne une accumulation de déchets cellulaires qui peuvent affecter leur capacité à se contracter et même provoquer leur mort. Avec moins de cellules et moins de contraction, l’accumulation de matières toxiques dans les cellules du muscle cardiaque peut finalement conduire à une insuffisance cardiaque.

Destruction des mitochondries par la mitophagie

Pour que l’autophagie soit efficace, elle doit se débarrasser spécifiquement des seules protéines ou organites endommagés au sein de la cellule. Une dégradation incontrôlée priverait une cellule de ses besoins fondamentaux.

Cela est particulièrement vrai pour les mitochondries, car les cellules dépendent d’elles pour une grande partie de leur production d’énergie. Notre équipe s’est beaucoup intéressée à la manière dont les cellules s’assurent que l’autophagie des mitochondries, également appelée mitophagie, élimine uniquement les mitochondries dysfonctionnelles tout en épargnant les parties saines de la cellule. Une mitophagie dysfonctionnelle a été liée entre autres au cancer, à la neurodégénérescence et aux maladies cardiovasculaires.

Le processus d’autophagie débute lorsque la cellule commence à former une membrane à proximité des protéines ou des organites endommagés. Cette membrane se transforme en une vésicule, ou sac, appelée autophagosome, qui englobe le matériel endommagé. Il fusionne ensuite avec une autre structure cellulaire interne remplie d’acide, appelée lysosome, qui l’aide à dégrader sa cargaison.

La bécline 1est une protéine connue pour favoriser la formation d’autophagosomes dans les cellules. Cependant, son rôle dans la mitophagie est controversé, en partie parce que l’on sait très peu de choses sur sa proche parente la bécline 2. Nous avons voulu démêler les fonctions de ces deux protéines et déterminer leur rôle dans la mitophagie. Pour ce faire, nous avons utilisé des modèles de cellules humaines et de souris pour examiner comment la présence ou l’absence de ces deux protéines affectait l’autophagie.

Nous avons découvert que l’activation d’une région unique de la bécline 1 lui permet de promouvoir la formation d’autophagosomes à côté des mitochondries dysfonctionnelles, facilitant ainsi leur dégradation dans les cellules humaines. Comme une région similaire n’est pas présente dans la bécline 2, cela signifie que seule la bécline 1 pourrait être essentielle à la mitophagie.

De manière intéressante, nous avons également pu observer la présence de la bécline 1 à des points de contact discrets entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique pendant la mitophagie. Cela corrobore les recherches émergentes suggérant que les interactions physiques entre ces organites facilitent le transfert de certaines molécules nécessaires à la fabrication des autophagosomes. Nos travaux indiquent que seule la bécline 1 favorise l’engloutissement des mitochondries endommagées à ces endroits. La bécline 2 pourrait jouer un rôle différent dans l’autophagie et dans d’autres conditions.

Cibler l’autophagie pour des traitements

L’autophagie représente une cible thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies variées. Notre équipe étudie actuellement comment l’autophagie contribue à l’agrégation des protéines et au dysfonctionnement des mitochondries dans le cœur, et nous travaillons à la mise au point de nouveaux outils pour mesurer ce processus dans des modèles cellulaires et animaux.

Cependant, les stratégies thérapeutiques visant à réguler l’autophagie sont compliquées par le fait qu’il s’agit d’un processus complexe en plusieurs étapes qui implique de nombreuses protéines différentes. Certaines maladies peuvent nécessiter de cibler les premières étapes de la formation des autophagsosomes, tandis que d’autres peuvent nécessiter de se concentrer sur le moment où ils fusionnent avec les lysosomes. En outre, différents états pathologiques peuvent bénéficier de l’activation ou de l’inhibition de l’autophagie. Il reste encore beaucoup à faire pour identifier toutes les protéines spécifiques qui régulent chaque étape de la voie de l’autophagie et pour savoir comment les cellules régulent ce processus aussi bien dans une situation de bonne santé qu’en cas de maladie.

Nous pensons qu’en aidant les cellules à mieux exploiter le pouvoir de l’autophagie dans un univers moléculaire complexe, nous pourrons les entraîner à suivre les trois R : Réduire, Réutiliser, Recycler – pour favoriser la santé et la longévité.

Image d’en-tête : Illustration d’un autophagosome (double membrane bleu clair à droite) engloutissant du matériel cellulaire. David S. Goodsell and Daniel Klionsky/RCSB PDB-101, CC BY-SA

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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