Une immunologiste nous explique pourquoi, quand, et comment les cellules se suicident, avec fracas ou en silence !

par Zoie Magri, Ph.D. Candidate in Immunology, Tufts University, États-Unis

Les cellules vivantes fonctionnent mieux que les cellules mourantes, n’est-ce pas ? Mais ce n’est pas toujours le cas : nos cellules se sacrifient souvent pour nous maintenir en bonne santé. Le héros méconnu de la vie est la mort.

Alors que la mort peut sembler passive, une fin malheureuse qui « arrive », la mort de nos cellules est souvent extrêmement intentionnelle et stratégique. Les détails complexes de la façon dont les cellules meurent et de la raison pour laquelle elles meurent peuvent avoir des effets significatifs sur notre santé générale.

Il existe plus de dix façons différentes dont les cellules peuvent « décider » de mourir, chacune servant un objectif particulier pour l’organisme. Mes propres recherches portent sur la manière dont les cellules immunitaires passent d’un type de mort programmée à l’autre dans des scénarios tels que le cancer ou les blessures.

La mort cellulaire programmée peut être divisée en deux types essentiels à la santé : la mort silencieuse et la mort inflammatoire.

Sortie discrète : la mort cellulaire silencieuse

Les cellules peuvent souvent être endommagées en raison de l’âge, du stress ou d’une lésion, et ces cellules anormales peuvent nous rendre malade. Notre organisme est très vigilant et lorsque des cellules sortent du rang, elles doivent être éliminées discrètement avant de se transformer en tumeurs ou de provoquer une inflammation inutile qui activera votre système immunitaire et provoquera fièvre, gonflement, rougeur et douleur.

Chaque jour, notre organisme échange des cellulees pour s’assurer que nos tissus sont constitués de cellules saines et fonctionnelles. Les parties du corps les plus susceptibles d’être endommagées, comme la peau et l’intestin, changent de cellules chaque semaine, tandis que d’autres types de cellules peuvent mettre des mois, voire des années, à se recycler. Quel que soit le calendrier, la mort des cellules anciennes et endommagées et leur remplacement par de nouvelles cellules est un processus normal et important de l’organisme.

La mort cellulaire silencieuse, ou apoptose, est décrite comme silencieuse parce que ces cellules meurent sans provoquer de réaction inflammatoire. L’apoptose est un processus actif impliquant de nombreuses protéines et interrupteurs au sein de la cellule. Elle est conçue pour éliminer stratégiquement les cellules sans alarmer le reste de l’organisme.

Parfois, les cellules peuvent détecter que leurs propres fonctions sont défaillantes et activer des protéines d’exécution qui hachent leur propre ADN, et elles meurent tranquillement par apoptose. Par ailleurs, les cellules saines peuvent ordonner aux cellules voisines hyperactives ou endommagées d’activer leurs protéines d’exécution.

L’apoptose est importante pour le maintien d’un organisme sain. En fait, nous pouvons remercier l’apoptose au nom des doigts et des orteils. Les fœtus ont initialement des doigts palmés jusqu’à ce que les cellules qui forment le tissu entre eux subissent l’apoptose et meurent.

Sans apoptose, les cellules peuvent se développer de manière incontrôlée. Le cancer en est un exemple bien étudié. Les cellules cancéreuses sont anormalement douées pour la croissance et la division, et celles qui peuvent résister à l’apoptose forment des tumeurs très agressives. Comprendre comment fonctionne l’apoptose et pourquoi les cellules cancéreuses peuvent la perturber peut potentiellement améliorer les traitements contre le cancer.

D’autres pathologies peuvent également bénéficier de la recherche sur l’apoptose. Votre corps produit de nombreuses cellules immunitaires qui répondent toutes à des cibles différentes, et il arrive que l’une de ces cellules cible accidentellement vos propres tissus. L’apoptose est un moyen essentiel pour l’organisme d’éliminer ces cellules immunitaires avant qu’elles ne causent des dommages inutiles. Lorsque l’apoptose ne parvient pas à éliminer ces cellules, parfois en raison d’anomalies génétiques, cela peut conduire à des maladies auto-immunes telles que le lupus.

Un autre exemple du rôle de l’apoptose dans la santé est l’endométriose, une maladie peu étudiée causée par la prolifération de tissus dans l’utérus. Cette maladie peut être extrêmement douloureuse et débilitante pour les patientes. Des chercheurs ont récemment établi un lien entre cette croissance incontrôlée dans l’utérus et un dysfonctionnement de l’apoptose.

Qu’il s’agisse de développement ou d’entretien, vos cellules disparaissent discrètement pour maintenir l’organisme heureux et en bonne santé.

Mort cellulaire inflammatoire : un coup d’éclat

Parfois, il est dans l’intérêt de l’organisme que les cellules sonnent l’alarme en mourant. Cela peut être bénéfique lorsque les cellules détectent la présence d’une infection et doivent s’éliminer comme cible tout en alertant le reste de l’organisme. Cette mort cellulaire inflammatoire est généralement déclenchée par des bactéries, des virus ou le stress.

Plutôt que de s’éteindre tranquillement, les cellules soumises à la mort cellulaire inflammatoire se font éclater, ou se lysent, se tuant elles-mêmes et faisant exploser des messagers inflammatoires au passage. Ces messagers indiquent aux cellules immunitaires qu’il y a une menace et les incitent à traiter et à combattre l’agent pathogène.

Une mort inflammatoire n’est pas saine pour l’entretien. Si le recyclage normal des cellules de la peau ou de l’intestin provoquait une réaction inflammatoire, on se sentira souvent malade. C’est pourquoi la mort inflammatoire est étroitement contrôlée et nécessite plusieurs signaux pour être déclenchée.

Malgré le risque que représente cette mort à type de grenade, de nombreuses infections seraient impossibles à combattre sans elle. De nombreuses bactéries et de nombreux virus ont besoin de vivre autour ou à l’intérieur des cellules pour survivre. Lorsque des capteurs spécialisés situés sur les cellules détectent ces menaces, ils peuvent simultanément activer le système immunitaire et se retirer en tant que foyer pour les agents pathogènes. Les chercheurs appellent cela l’élimination de la niche du pathogène.

La mort des cellules inflammatoires joue un rôle majeur dans les pandémies. Yersinia pestis, la bactérie à l’origine de la peste noire, a développé divers moyens pour empêcher les cellules immunitaires humaines de réagir. Cependant, les cellules immunitaires ont développé la capacité de détecter cette ruse et de mourir de manière inflammatoire. Cela garantit que d’autres cellules immunitaires s’infiltreront dans la bactérie et l’élimineront, malgré les meilleures tentatives de la bactérie pour empêcher le combat.

Bien que la peste noire ne soit plus aussi répandue de nos jours, ses proches parents, Yersinia pseudotuberculosis et Yersinia enterocolitica, sont à l’origine d’épidémies de maladies d’origine alimentaire. Ces infections sont rarement mortelles car les cellules immunitaires peuvent éliminer agressivement la niche du pathogène en provoquant la mort des cellules inflammatoires. C’est pourquoi l’infection à Yersinia peut être plus dangereuse chez les personnes immunodéprimées.

Le virus à l’origine de la pandémie de Covid-19 (SARS-CoV2, ndlr) provoque également beaucoup de mort cellulaire inflammatoire. Des études montrent que sans mort cellulaire, le virus vivrait librement à l’intérieur des cellules et se multiplierait. Cependant, cette mort cellulaire inflammatoire peut parfois devenir incontrôlable et contribuer aux lésions pulmonaires observées chez les patients atteints de Covid-19, ce qui peut grandement affecter leur survie. Les chercheurs étudient encore le rôle de la mort cellulaire inflammatoire dans l’infection par COVID-19, et la compréhension de cet équilibre délicat peut contribuer à améliorer les traitements.

Dans les bons comme dans les mauvais moments, nos cellules sont toujours prêtes à se sacrifier pour nous maintenir en bonne santé. Remercions donc la mort cellulaire de nous maintenir en vie.

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Science infuse/Citizen4Science » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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Cette classe pharmacologique de médicaments a initialement été développée pour le traitement des cancers, donc pour l’oncologie. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton ciblent les mécanismes centraux et adaptatifs du système nerveux central (SNC) et pourraient changer la donne dans la prise en charge de la sclérose en plaque pour laquelle on dispose de médicaments agissant essentiellement sur les symptômes au niveau périphérique.

La sclérose en plaques (SEP)

C’est une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central (SNC), qui touche le cerveau et la moelle épinière. Le processus pathologique en cause est l’attaque immunitaire de la myéline, une protéine clé constitutive du gainage de protection des axones, des prolongations des neurone essentiels pour la propagation de l’influx nerveux. Cette atteinte de la membrane biologique de myéline affaiblit l’influx nerveux.

Les perturbations occasionnées sont motrices faiblesse musculaire des membres) , sensitives (engourdissements, fourmillements, douleurs, troubles visuels), troubles de l’équilibre, et cognitives (problèmes d’attention, concentration, mémoire,…) évoluant le plus souvent par poussées (forme rémittente, 85 % des cas, l’autre étant la forme « progressive d’emblée » d’apparition en général plus tardive), et générant un handicap irréversible au fil du temps.

Le début des symptômes est en moyenne vers 30 ans, et 3 fois plus de femmes sont touchées que les hommes.

La symptomatologie et l’évolution de la maladie est très variable selon les personnes

110 000 personnes sont atteintes en France soit 150 000 cas pour 100 000 habitants. La sclérose en plaques est la première cause de handicap sévère non traumatique chez les jeunes adultes.

S’il ne s’agit pas d’une maladie héréditaire, des facteurs génétiques sont propices au développement de la maladie (prédisposition génétique), associés à des facteurs environnementaux mal élucidés, possiblement en lien avec le climat car la maladie est plus fréquente quand on s’éloigne de l’équateur : taux d’ensoleillement en cause, qui influe sur le taux de vitamine D ?

On soupçonne aussi sur la base des données épidémiologiques le tabagisme, les polluants respiratoires, l’obésité, le virus d’Epstein-Barr, et sachant qu’une infection par le VEB reste une hypothèse impliquée non vérifiée mais qui on va le voir plus loin, est sérieuse.

Traitements actuels

On ne sait pas guérir la maladie, on essaie de prévenir la gravité et l’apparition des poussées des formes rémittentes. Pour cela, on utilise des médicaments qui agissent sur le système immunitaire :

• des anti-inflammatoires : corticoïdes à forte dose en cas de poussée pour atténuer les symptômes. Ils agissent sur le système immunitaire adaptatif
• des immunomodulateurs comme l’interféron-bêta et des immunosuppresseurs qui agissent par déplétion des lymphocytes B comme le fingolimod. Dans cette dernière classe sont également apparus des médicaments biologiques de la classe des anticorps monoclonaux.

Nouvelle stratégie d’immunothérapie : inhibiteur de BTK ciblant réponse adaptative et innée

La tyrosine kinase de Bruton (TKB) est une enzyme qui participe au développement des lymphocytes B, en l’inhibant, on permet cette déplétion en lymphocytes B décrite plus haut, comme action sur le système immunitaire adaptatif au niveau périphérique sur les événements inflammatoires locaux. Mais cela n’empêche pas la progression de la maladie le plus souvent.

L’intérêt des inhibiteurs de TKB – médicaments expérimentaux en phase 3 de recherche clinique – est d’agir également sur le système immunitaire inné, sur des mécanismes au niveau du SNC.

On a donc ainsi une double approche : des effets anti-inflammatoires périphériques, pour atténuer les symptômes, des effets centraux sur la progression, et ici donc une activité des deux côtés de la barrière hémato-encéphalique.

Au niveau central, on s’est rendu compte que les cellules du SNC jouent un rôle important, en particulier les macrophages dans la microglie en favorisant la réactivation des lymphocytes T qui agissent en périphérie mais aussi pour l’inflammation chronique qui existe dans le SNC. Il y aurait aussi un rôle de réactivation des lymphocytes B au niveau du SNC.

Ainsi, en ciblant les réponses immunitaires au niveau du SNC en plus de la périphérie, il est possible qu’on se rapproche d’un traitement un peu plus causal de la maladie, permettant en tout cas de limiter la progression elle-même.

Rôle de l’inhibiteur de BTK sur le virus d’Epstein-Barr

Les données émergentes semblent suggérer que le VEB pourrait jouer un rôle dans la voie causale, qu’il s’agisse d’un déclencheur de SEP ou d’un moteur de la physiopathologie de la SEP et en lien avec la forme latente et la forme active du VEB dans l’organisme. On a découvert que le VEB dans sa forme latente présente une protéine membranaire « 2A » qui court-circuite la signalisation des récepteurs des lymphocytes B. Dès lors, en inhibant la BTK il est possible qu’on élimine préférentiellement les lymphocytes B infectés par le VEB.

Or en oncologie, la première génération d’inhibiteurs de la BTK a démontré un effet antiviral sur la forme latente du VEB.

Evidemment, il faut maintenant attendre les données complètes de phase 3, et mettre en balance l’éventuelle efficacité et la sécurité d’emploi, sachant qu’il existe un léger signal hépatique à ce stade.

Quelles sont les autres pistes médicamenteuses pour la sclérose en plaques ?

Régéner la myéline, qui est un processus naturel que l’on tente de favoriser avec, par exemple, des anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules qui inhibent la remyélinisation (phase 2 clinique et beaucoup de recherche fondamentale). Il s’agit là d’une voie endogène de la remyélinisation. On recherche aussi la possibilité d’une voie exogène avec la greffe de cellules myélinisantes.

Pour aller plus loin

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L’artiste québécoise vient d’annoncer dans un message vidéo émouvant sur Instagram avoir reçu le diagnostic de syndrome de l’homme raide (SHR)

« J’éprouve des problèmes de santé depuis longtemps et ce n’est pas facile pour moi d’y faire face. Ça m’attriste énormément de devoir vous dire que je ne serai pas prête à recommencer ma tournée en Europe en février.» – Céline

C’est le message que l’on peut lire dans l’introduction de la vidéo en français que Céline Dion, star de 54 ans aux 230 millions de disques vendus dans le monde entier, a diffusé ce matin sur Instagram. Elle s’explique plus largement sur son problème de santé, assise face à la caméra en exprimant ses profonds regrets de ne pouvoir retrouver son public dans une tournée mondiale planifiée sur 2023 et 2024. Huit dates ont été annulées pour l’été 2023, dont son passage au festival des Vieilles Charrues où elle devait faire l’ouverture. Pour le moment, les dates parisiennes en septembre 2023 restent programmées ainsi que celles les précédant entre fin août et début octobre.

Précisant avoir une santé fragile depuis longtemps, elle nous apprend qu’elle a été diagnostiquée du « stiff-man syndrome », en français syndrome de l’homme raide.

Raideur progressive

Le syndrome de l’homme raide (SHR) est une pathologie neurologique rare associant une rigidité fluctuante du tronc et des membres, des spasmes musculaires douloureux, une phobie associée à la réalisation de certaines tâches, une tendance à sursauter de façon exagérée et des déformations ankylosantes, telles qu’une posture lombaire figée en hyperlordose (cambrure du bas du dos excessive).

La fréquence de ce trouble est très rare soit une personne sur un million, les deux tiers des patients étant des femmes.

Il apparaît en moyenne vers l’âge de 45 ans, avec une évolution s’étalant sur plusieurs mois ou années. On constate une raideur progressive du tronc et des hanches. La démarche raide particulière qui en découle a donné son nom au syndrome. Des spasmes musculaires surviennent également qui sont de nature spontanée ou réflexe. Des chutes sont alors à craindre, avec comme complication une peur des espaces ouverts (pseudo-agoraphobie). Il existe des variantes cliniques du SHR, comme le SMR qui touche uniquement un membre, et le PERM : encéphalomyélite progressive avec rigidité et myoclonie qui associe raideur et spasmes myoclonique évoqués dans le SHR à des troubles neurologiques focaux.

Quelle est la cause du SHR ?

C’est une maladie auto-immune dans la plupart des cas : 70 % des patients chez lesquels on retrouve des anticorps dirigés contre une enzyme, l’acide glutamique décarboxylase (GAD). Or cette enzyme permet la synthèse de l’acide gamma amino-butyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur, avec pour conséquence supposée dans le SHR une diminution de l’inhibition des motoneurones spinaux (neurones moteurs, connectés directement aux muscles etresponsables des mouvements).

Diagnostic et traitement

Le diagnostic de la maladie est essentiellement clinique, et confirmé par la mise en évidence des anticorps anti-GAD et l’analyse des tracés d’examens électromyographiques (mesure de l’activité des muscles).

Le traitement est symptomatique consiste en des benzodiazépines et du baclofène. Il existe des traitement immuno-modulateurs aux résultats variables.

En général, dans le SHR et le SMR on arrive à contrôler les symptômes dans la plupart des cas. Le PERM est plus difficile à traiter et présente un pronostic moins favorable.

Céline Dion révèle à ses fans, retenant par moments ses larmes, que les spasmes que provoquent sa maladie l’affectent au quotidien « à plusieurs niveaux » : « J’ai parfois des difficultés à marcher et je ne peux pas utiliser mes cordes vocales pour chanter comme je le souhaiterais ». 

Nous lui souhaitons beaucoup de courage dans cette épreuve en espérant qu’elle puisse au final retrouver son public sur scène l’an prochain.

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Contaminées par le coronavirus SARS-CoV-2, certaines personnes sont victimes d’affection post-Covid-19, communément dénommée par les patients « Covid long », qui se caractérise par la persistance, des mois voire des années durant, de divers symptômes invalidants. Cette affection peut concerner des patients ayant fait une forme initiale légère comme une forme sévère, voire toucher aussi des personnes qui n’ont présenté initialement aucun symptôme.

En raison du nombre important de patients qui ont été infectés dans le monde par ce coronavirus, le Covid long constitue un problème de santé publique émergent, et un enjeu majeur pour les autorités de santé.

À l’heure actuelle, trois causes principales possiblement impliquées dans le Covid long font l’objet de recherches intensives : la persistance du coronavirus SARS-CoV-2 dans l’organisme des patients, le maintien d’un état inflammatoire après l’infection et la formation de microcaillots.

Deux ans et demi après le début de la pandémie, voici ce que les scientifiques qui étudient ces différentes pistes ont appris.

Qu’est-ce que le Covid long ?

Le syndrome du Covid long, aussi connu sous la dénomination de « syndrome post-Covid-19 » ou « PACS » (post-acute Covid syndrome), a été défini fin 2021 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme une affection qui apparaît généralement dans les trois mois suivant l’infection initiale au SARS-CoV-2 et se caractérise par des symptômes persistants pendant au moins deux mois. D’une part ces symptômes ne peuvent pas être expliqués par d’autres diagnostics et, d’autre part, ont un impact sur la vie quotidienne. Le Covid long fait partie de la maladie Covid-19.

Si les symptômes principaux sont une fatigue inhabituelle, un essoufflement, un dysfonctionnement cognitif, une anosmie, des troubles du sommeil, plus de 200 symptômes très variés touchant de multiples organes peuvent aussi être observés.

Les malades peuvent aussi ressentir des douleurs thoraciques, musculaires, articulaires, des tachycardies, des troubles digestifs (notamment des diarrhées, des nausées, un ralentissement du transit…), des symptômes ORL tels que de troubles de l’odorat ou des acouphènes, des atteintes oculaires comme une vision floue ou une sécheresse oculaire, des aphtes, des signes cutanés…

Soulignons que les patients qui développent une affection post-Covid ou Covid long peuvent faire des rechutes de long terme, souvent majorées en cas de nouvelle infection.

Plus de 30 % des malades du Covid déclarent des symptômes prolongés

Le Covid long n’affecte pas tous les patients ayant contracté le Covid-19. Santé publique France a conduit une enquête en population générale entre mars et avril 2022, parmi un échantillon représentatif de la population française. Sur les 25 537 volontaires âgés d’au moins 18 ans qui ont répondu, 33,9 % ont déclaré une infection par le SARS-CoV-2. Parmi ceux infectés plus de trois mois auparavant, 30 % déclaraient avoir des symptômes prolongés.

Selon ces résultats, la prévalence de l’affection post-Covid-19 diminuait avec le temps écoulé. Toutefois, 18 mois après l’infection, plus de 20 % des personnes ayant eu une infection par le SARS-CoV-2 gardaient encore des symptômes. Le nombre de personnes concernées par une affection post-Covid-19 dans la population française a pu être estimé à 2,06 millions de personnes de plus de 18 ans, soit 4 % de la population adulte (intervalle de confiance à 95 % : 3,7 % – 4,2 %).

Par comparaison, au Royaume-Uni, on estime qu’environ 1,7 million de personnes sont touchées, dont 19 % sont victimes d’une forme lourde, qui limite sérieusement leurs activités journalières, voire les empêche de les mener à bien. Seuls 33 % des patients Covid long interrogés estiment que ces symptômes n’ont pas d’impact sur leurs activités journalières. Parmi les patients rapportant des symptômes prolongés au Royaume-Uni, la majorité 47 % ont eu un Covid lors des vagues initiales, 27 % pendant la période de circulation du virus Delta et 19 % pendant la vague Omicron.

D’après une estimation publiée par l’OMS le 13 septembre 2022, plus de 17 millions de personnes ont souffert d’un Covid long en Europe en 2020 et 2021.

Une majorité de femmes, et une piste allergique voir auto-immune à explorer

Un point important à souligner est que certains patients peuvent avoir une sérologie négative (autrement dit, on ne trouve pas dans leur sang d’anticorps anti-SARS-CoV-2) et pourtant avoir été infectés par le virus. En effet, il a été montré que certaines personnes ne produisent pas d’anticorps anti-SARS-CoV-2 après infection même si leur organisme réagit parfois au virus, en déployant des cellules immunitaires, les lymphocytes T, contre ce dernier.

Ce point est essentiel, car il indique que le fait d’avoir un résultat négatif à un test sérologique n’est pas une preuve que l’on n’a pas été infecté. Or le fait que certains patients Covid long aient eu des sérologies négatives a pu jeter le doute sur la véracité de leur syndrome et de leur infection initiale notamment quand ils n’ont pas bénéficié de PCR.

Parmi les patients Covid long figure une forte proportion de femmes. Des travaux qui restent encore à confirmer semblent également indiquer que les personnes ayant un terrain allergique pourraient être davantage impactées, tout comme les personnes ayant un terrain auto-immun (leur système immunitaire s’attaque à leur propre organisme, ndlr) ou ayant été atteintes par un syndrome de fatigue chronique par le passé.

Rappelons que le Covid long peut toucher non seulement les adultes (avec des patients parfois incapables de reprendre leur travail plus de 2 ans et demi après l’infection initiale), mais aussi les enfants. Chez ces derniers, des cas d’hypersomnie – un besoin excessif de sommeil – ou un décrochage scolaire ont notamment été décrits).

Comment évolue le Covid long ?

Globalement, c’est au cours de la première année qui suit le Covid initial que les symptômes sont les plus importants. Durant la 2^e année, les patients constatent dans 80 % des cas une amélioration des symptômes (fièvre, sueurs, signes cutanés, toux), peut-être en lien avec une diminution de l’inflammation.

Cependant cette amélioration est très variable d’un patient à l’autre. Elle est lente, incomplète et parfois inexistante pour certains symptômes comme la fatigue post-effort et les troubles neurocognitifs, qui persistent fréquemment encore à deux et à trois ans.

La persistance des symptômes qui s’aggravent parfois à l’occasion de rechutes est une source d’inquiétude faisant craindre, à moyen et long terme, des séquelles sur les organes nobles concernés (cœur, poumons, comme la survenue de maladies neurodégénératives).

Les causes du Covid long : trois pistes principales

Il est probable que le ou les mécanismes physiopathologiques (la physiopathologie est la discipline qui étudie les dérèglements des éléments et des fonctions de l’organisme humain, ndlr) initiaux soient similaires entre les patients, mais que la maladie s’exprime différemment en fonction du terrain génétique de chacun, de l’état immunologique de base, de facteurs hormonaux ou encore du variant responsable de l’infection et de la charge virale lors de la première infection…

À l’heure actuelle, trois mécanismes principaux font l’objet de recherches intensives :

• la persistance du coronavirus SARS-CoV-2 dans l’organisme des patients ;
• le maintien d’un état inflammatoire après l’infection au niveau des tissus, notamment des vaisseaux et du tissu cérébral ;
• la formation de microcaillots et/ou de microsaignements.

Ces trois hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives et ne s’opposent pas les unes aux autres.

Les travaux récents que nous allons détailler suggèrent plutôt une possible cascade : la persistance de tout ou partie du virus entraînerait une inflammation des tissus (en attirant les cellules de l’immunité sur place) et une réaction vasculaire avec formation de microcaillots d’où une moins bonne oxygénation intermittente des tissus. De plus, une toxicité directe de la protéine Spike pour certaines cellules n’est pas non plus exclue.

Persistance virale : une accumulation de preuves

Il est maintenant parfaitement admis que certains patients n’arrivent pas à se débarrasser complètement du coronavirus SARS-CoV-2 dans le délai habituel de 14 à 21 jours.

Cette persistance de virus dans l’organisme a initialement été constatée chez les sujets immunodéprimés, en particulier parmi ceux ayant un déficit profond de l’immunité humorale, la composante de l’immunité qui repose sur la production d’anticorps. De ce fait, ils sont dans l’incapacité de produire une bonne réponse en anticorps contre le virus.

Dès la fin de l’année 2020, l’Institut Pasteur, en lien avec l’équipe d’Hôtel Dieu a montré que l’ARN viral pouvait être retrouvé dans les fentes olfactives de patients Covid long dont les troubles de l’odorat persistaient, plus de 7 mois après l’infection initiale. Ceci suggère que le virus pourrait, à partir de cet emplacement, traverser la lame criblée de l’ethmoïde, une structure osseuse située au-dessus des fosses nasales. Percée de trous, elle laisse passer le nerf olfactif.

De nombreux autres travaux récents démontrent parfaitement aujourd’hui que de l’ARN viral ou des fragments viraux peuvent également persister dans de très nombreux organes.

Une équipe américaine d’anatomopathologistes a notamment mené des autopsies sur les corps de 44 sujets décédés du Covid (certains jusqu’à 230 jours après l’infection). Leurs résultats révèlent que le virus était présent partout, dans tous les organes : cerveau, muscle, intestin, cœur, articulations… Certes, il s’agissait de patients touchés par des formes graves, mais cela signifie que le virus diffuse largement dans l’organisme et disparaît moins vite qu’on ne l’imaginait.

À l’école de médecine de Harvard, des chercheurs ont analysé le sang de 37 patients atteints de Covid long. Ils ont notamment retrouvé la protéine Spike du SARS-CoV-2 dans le plasma de deux tiers d’entre eux, à distance de l’infection et souvent à plusieurs reprises alors qu’elle disparaît rapidement chez les patients ne présentant pas de symptômes prolongés. Cela signifierait que, quelque part dans leur organisme, un réservoir de virus persisterait, et que le virus a trouvé un moyen de passer dans le sang. Ces résultats, qui reposent sur une technique de détection ultra-sensible (la technique SIMOA), laissent entrevoir l’espoir d’un marqueur de diagnostic plus fiable du Covid long, qui pourrait se faire par une simple prise de sang.

Une équipe de l’Université de Stanford a également mis en évidence des fragments d’ARN du SARS-CoV-2 dans les selles jusqu’ à 7 mois après l’infection. De l’ARN était détecté chez 49 % des patients (sur 113 patients étudiés) au cours de la première semaine suivant le diagnostic. À 4 mois, il n’y avait plus d’excrétion d’ARN dans le pharynx, alors que 13 % des patients continuaient à excréter de l’ARN du SARS-CoV-2 dans les selles. C’était encore le cas de 4 % d’entre eux à 7 mois. Leurs symptômes gastro-intestinaux, qui se traduisaient par des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, étaient associés à l’excrétion fécale d’ARN SARS-CoV-2.

Les travaux d’une équipe de l’Université d’Innsbruck ont par ailleurs révélé la présence de fragments d’ARN du SARS-CoV-2 dans l’intestin de la majorité des patients ayant une maladie inflammatoire de l’intestin et ayant eu un Covid aigu jusqu’à 6 mois plus tôt.

Cette démonstration de la persistance de fragments viraux soulève diverses questions, dont celle de savoir s’ils proviennent de virus entiers capables de se reproduire. Des travaux récents commencent à apporter une partie des réponses.

Un virus qui serait capable de persister et se répliquer

Plusieurs résultats démontrent que l’ARN viral qui persiste à distance de l’infection initiale est, au moins dans les premiers mois du Covid long, bel et bien capable d’amorcer une réplication.

Les chercheurs ont en effet détecté dans les tissus d’un certain nombre de patients atteints de Covid long la présence non seulement d’ARN génomique (qui constitue le génome entier du virus), mais aussi d’ARN subgénomique, autrement dit d’ARN en train d’être produit. Avec le temps, cet ARN subgénomique a tendance à complètement disparaître : les chercheurs de l’Université de Stanford cités précédemment ont établi qu’à 7 mois de l’infection initiale, il n’était plus retrouvé que dans les selles de 0,7 % de patients.

Par ailleurs, dès 2020, chez des patients atteints de Covid aigu, les vétérinaires de Maisons-Alfort avaient montré que des chiens « détecteurs » étaient capables d’identifier dans la sueur des composés volatils organiques (VOCs) très spécifiques du virus. Ces molécules pourraient correspondre soit à des protéines du virus synthétisées dans l’organisme et émises dans la sueur, soit à des protéines de l’hôte synthétisées en réaction à la présence de virus.

L’application de cette technique aux patients Covid long a permis de démontrer que les chiens étaient aussi capables de détecter ces VOCs spécifiques chez un certain nombre de patients Covid long (souvent les plus sévères) ce qui constitue un autre argument de poids en faveur d’une réplication au moins intermittente du virus au cours du Covid long.

Cependant, de nombreuses autres questions doivent encore être résolues. On ne sait pas encore, par exemple, dans quelles cellules se cacherait le virus ou les fragments viraux. Il pourrait s’agir de cellules de la lignée monocytaire, voire de cellules endothéliales… On trouve toutefois des cellules porteuses du récepteur ACE2 (utilisé par le virus pour l’infection) dans de nombreux tissus de l’organisme, ce qui signifie que d’autres cellules pourraient constituer des réservoirs viraux.

D’autres questions demeurent en suspens : quelles sont les conséquences de cette persistance virale ? Quels dégâts occasionne-t-elle dans l’organisme ? Ces dégâts sont-ils réversibles ?

Le 8 Septembre 2022, a été lancée « The Long Covid Research Initiative ». Forte d’une première dotation de 15 millions de dollars émanant de fonds privés, cette initiative de recherche mondiale, impliquant des scientifiques et cliniciens d’institutions prestigieuses ambitionne notamment d’éclaircir le rôle de la persistance virale, en identifiant les réservoirs du virus, en décryptant les mécanismes du Covid long et en menant des essais thérapeutiques.

Second mécanisme impliqué dans le Covid long : l’état inflammatoire

Les examens biologiques dits « de routine » des patients Covid long sont généralement peu perturbés et semblent indiquer à tort que ces patients n’ont pas de trouble organique. Ils révèlent néanmoins fréquemment un discret syndrome inflammatoire.

Celui-ci est attesté par une augmentation modérée de la ferritine (une protéine de la réponse inflammatoire dont la concentration sanguine augmente en cas d’activation des macrophages), et par la présence d’autoanticorps peu spécifiques (appelés facteurs antinucléaires), comme on en voit dans d’autres infections virales chroniques (hépatite C, VIH).

Ce constat a conduit les scientifiques à suivre la piste d’une inflammation « à minima », qui se situerait au niveau tissulaire. Ils ont notamment pu démontrer que les patients Covid long ont un profil immunitaire très particulier, rappelant celui qui est observé dans les infections virales chroniques.

Des chercheurs de l’Université d’Atlanta ont aussi montré que les cellules immunitaires (qui interviennent dans la coordination de la réponse immunitaire, la mémorisation des infections et la destruction des cellules infectées) sont dans un état d’activation légèrement excessive.

En outre, on trouve dans le sang des patients Covid long des messagers chimiques impliqués dans l’inflammation (appelés cytokines), tels que les interférons β et α, deux molécules qui sont généralement sécrétées en réaction à une infection virale.

Dans le sang de ces patients sont aussi détectés des messagers chimiques impliqués dans l’inflammation vasculaire, comme le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor ou VEGF).

Chez certains sujets, en particulier ceux ayant un terrain allergique, on constate aussi une activation de certaines cellules de l’immunité innée appelées mastocytes. Ces cellules immunitaires interviennent dans les processus inflammatoires et certaines sont impliquées dans les réactions allergiques. Leur activation excessive et permanente est à l’origine d’une perte de contrôle pouvant affecter de nombreux organes plus ou moins gravement (syndrome d’activation mastocytaire).

Le problème de l’inflammation chronique

Cet état inflammatoire chronique peut se produire dans tous les tissus. Ses conséquences, qui varient en fonction des organes touchés, sont encore mal comprises. Au niveau digestif, l’inflammation chronique peut avoir un impact très délétère : les patients digèrent très mal et deviennent intolérants à de multiples aliments.

Mais le plus préoccupant survient lorsque le cerveau est touché. Une neuro-inflammation associée à une activation microgliale (les cellules de la microglie sont des cellules immunitaires qui résident dans le cerveau et la moelle épinière, ndlr) pourrait expliquer les troubles neurocognitifs rencontrés chez de nombreux patients. Ses conséquences, bien étudiées chez l’animal, sont cependant moins claires chez l’être humain, puisqu’on ne peut avoir directement accès au cerveau pour mener des expérimentations.

Certaines techniques d’imagerie (comme la Tomographie par Émission de Positons, aussi appelée TEP-Scan) ont toutefois permis de révéler que plusieurs zones du cerveau de patients Covid long présentaient au repos une diminution de consommation de glucose (on parle de zones hypométaboliques). Ce type d’anomalies individuelles n’est pas rapporté dans les pathologies psychiatriques, et a fortiori psychosomatiques.

Les zones cérébrales touchées sont les régions profondes du cerveau : régions olfactives, circuit limbique, l’amygdale impliquée dans la régulation des émotions, l’hippocampe impliqué dans les processus de mémorisation, et plus en arrière le tronc cérébral impliqué dans les comportements autonomes involontaires (tels que la respiration, le rythme cardiaque, le sommeil, la digestion, mais aussi les voies de la douleur) et enfin le cervelet impliqué dans l’équilibre. Ces anomalies sont d’autant plus sévères que les symptômes sont nombreux.

Une étude a montré que ce profil était encore retrouvé chez environ 50 % des patients Covid long à 11 mois post-infection. Cet examen s’avère utile pour aider au diagnostic différentiel, et identifier chez certains patients d’autres causes à leurs symptômes qu’un Covid long.

Les microcaillots, troisième mécanisme impliqué dans le Covid long

On sait que la protéine Spike peut induire un état procoagulant : chez les patients atteints de Covid sévère, les thromboses sont fréquentes et peuvent entraîner leur décès. C’est la raison pour laquelle l’Organisation mondiale de la Santé, tout comme la plupart des autorités de santé nationales, recommande fortement de prescrire des anticoagulants à tous les patients atteints par une forme sévère de Covid.

Si les recherches sont moins avancées dans le domaine du Covid long, il a été montré que certains patients Covid long sont sujets aux caillots sanguins (état « pro-thrombotique ») et sont atteints d’endothéliopathie (maladie des petits vaisseaux), en lien avec la sévérité de leurs symptômes. De nombreux cas de patients souffrant de thromboses, et notamment d’embolies pulmonaires, ont également été rapportés.

Mais les poumons ne sont pas les seuls organes touchés. Une hypothèse est que des microthromboses inflammatoires ou des microhémorragies pourraient survenir aussi au niveau des autres organes, dans les petits vaisseaux appelés capillaires distaux. Ceci pourrait entraîner une mauvaise oxygénation tissulaire et expliquer les épisodes brutaux de malaises, de douleurs (musculaires, cardiaques) ou de brouillard cérébral dont se plaignent les patients Covid long.

Ces microthromboses pourraient être initialement réversibles. Cependant, en cas de répétition des épisodes, elles pourraient conduire à la constitution de zones moins bien irriguées – de façon irréversible – ou de petits hématomes. Ceci est particulièrement préoccupant si ces microthromboses surviennent dans le cerveau.

En outre, il ne faut pas négliger l’implication potentielle d’autres facteurs, qu’ils soient génétiques, hormonaux (expliquant peut-être que les femmes sont plus atteintes) ou autres (comme une toxicité directe des fragments viraux par un mécanisme encore non élucidé).

Des essais thérapeutiques débutent dans certains pays, afin d’essayer de contrer ces phénomènes par différentes techniques encore mal éprouvées. Le recours aux anticoagulants fera par exemple l’objet d’un essai clinique au Royaume-Uni. D’autres pistes vont tester les antihistaminiques, et prochainement les antiviraux. Certaines équipes vont tester quant à elles de façon moins conventionnelle le recours à l’oxygénothérapie hyperbare ou à l’aphérèse, une technique qui consiste à épurer le plasma des produits prothrombotiques. À l’heure actuelle, ce type d’approche, dont les effets potentiels risquent de ne pas se maintenir, ne fait l’objet d’aucun essai en France.

Des conséquences psychologiques fréquentes

Dans le Covid long comme dans toute maladie chronique, il existe une composante psychologique. Devoir vivre soudainement avec des symptômes handicapants et prolongés peut engendrer des conséquences en termes de dépression voire d’anxiété.

Par ailleurs, le virus pourrait lui-même être à l’origine, de par son tropisme cérébral direct ou indirect, de modifications d’humeur : une irritabilité et une émotivité inhabituelle sont ainsi rapportées par de nombreux patients.

Une revue de littérature portant sur 57 études comprenant plus de 250 000 survivants du Covid-19 a révélé que les symptômes résiduels à plus de 6 mois comprenaient des troubles pulmonaires, neurologiques, mais aussi mentaux. Dans les travaux portant sur les troubles psychiatriques, environ 1 patient sur 3 souffrait d’anxiété généralisée, 1 sur 4 de troubles du sommeil, 1 sur 5 de dépression, et 1 sur 8 présentait un trouble de stress post-traumatique.

L’attention est aujourd’hui également attirée sur le risque accru de suicide que courraient les patients Covid long.

Quid de la piste psychosomatique ?

À l’heure actuelle, la piste psychosomatique unique (qui attribuerait au Covid long une cause essentiellement psychique) ne peut donc plus être considérée comme une explication au Covid long. Outre qu’à ce jour il n’existe pas vraiment de travaux scientifiques pour soutenir cette hypothèse, elle ne prend plus suffisamment en compte la série de données scientifiques récentes que nous venons de détailler.

Il est certain que lorsque les symptômes sont nombreux, invasifs et handicapants, ils focalisent l’attention des patients, qui peuvent alors également ressentir une anxiété relative à cet état et une appréhension devant le risque d’aggravation ou de rechutes dont ils témoignent

De plus, le risque existe d’ignorer des manifestations pathologiques parfaitement curables, telles qu’un syndrome d’hyperventilation, une péricardite, une gastroparésie.

Quelles sont les approches thérapeutiques possibles ?

Même si les pistes physiopathologiques commencent à se dessiner, il persiste beaucoup d’incertitudes sur l’enchaînement des causes du Covid long. Ceci a freiné considérablement le développement de traitements dits « curatifs ».

Les recherches actuelles laissent entrevoir la découverte de marqueurs biologiques de Covid long qui rendraient possible la réalisation d’études interventionnelles

Dans l’attente, les recommandations existantes sont celles de traiter les symptômes et d’éviter les situations risquant de réactiver la maladie (efforts trop importants ou réinfections par exemple). Pour lutter contre les conséquences de l’inflammation chronique et du syndrome d’activation mastocytaire, des protocoles thérapeutiques évaluant l’impact des antihistaminiques vont notamment être mis en place.

Pour contrer l’état prothrombotique, l’intérêt des anticoagulants ou d’anti-inflammatoires actifs au niveau vasculaire va être testé. Les essais cliniques en cours établiront également si l’aphérèse a un intérêt dans ce contexte.

La rééducation occupe aussi une place primordiale dans la prise en charge : rééducation respiratoire en cas de syndrome d’hyperventilation, olfactive en cas de troubles de l’odorat, neuropsychologique ou orthophonique en cas de troubles cognitifs ou du langage, ergothérapie ou encore d’une réadaptation globale par l’activité physique adaptée dès que le patient s’en sent capable. Proposer une prise en charge psychologique, voire psychiatrique, quand celle-ci est nécessaire peut être pertinent.

Un point crucial sera la mise à disposition de traitements antiviraux efficaces, pouvant être administrés de façon prolongée, ou qui soient suffisamment puissants pour éradiquer ou contrôler le virus. Un traitement antiviral qui pourrait être disponible de façon plus large au début de l’infection pourrait également fortement limiter le risque de développement d’un Covid long. Des essais dans ce sens devraient prochainement être mis en place. Enfin, un vaccin immunogène, capable de limiter la transmission du virus, et pas seulement d’éviter les formes graves comme les vaccins actuels, est également indispensable.

Surtout, en attendant de disposer de traitements efficaces et de mieux comprendre les conséquences à moyen et long terme du Covid long, que ce soit pour les patients ou, plus largement, pour la société dans son ensemble, il est indispensable de limiter les risques d’infection, et donc la circulation du coronavirus SARS-CoV-2. D’autant plus que des infections répétées majorent le risque de Covid long.

Les auteurs remercient pour leurs commentaires et interventions constructives lors de la révision de cet article : Lisa Chakrabarti, chercheuse en Immunologie à l’Institut Pasteur, Yousra Gabr, médecin généraliste, Jérôme Larché, praticien hospitalier spécialiste de médecine interne et médecin référent régional du réseau de prise en charge du Covid long pour l’ARS Occitanie, Émilie Seyrat, ingénieure en physico-chimie, Catherine Tourette-Turgis, maîtresse de conférences au CNAM, Alain Trautmann, directeur de recherche émérite en immunologie au CNRS, ainsi que l’association ApresJ20.

Article original paru dans The Conversation

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