La transplantation de cellules souches est un traitement prometteur pour les patients atteints de cancers du sang. Les médecins éliminent complètement le système immunitaire du patient en visant sa moelle osseuse par chimiothérapie, radiothérapie ou les deux, avant de la remplacer par le système immunitaire d’un donneur. La moelle osseuse produisant les cellules sanguines et immunitaires, le remplacement complet de la moelle osseuse cancéreuse par des cellules saines pourrait aider l’organisme à rétablir un système immunitaire fonctionnel et à remplacer les cellules sanguines cancéreuses.

Cette procédure n’est pas sans risque. Une des principales complications dont s’inquiètent les hématologues comme moi est la maladie du greffon contre l’hôte, où le système immunitaire du donneur reconnaît le corps du patient comme « étranger » et lance une attaque. Jusqu’à 50 % des patients qui reçoivent une greffe de cellules souches développent la maladie du greffon contre l’hôte.

Une partie inattendue du corps qui pourrait jouer un rôle clé dans la protection des patients greffés contre les complications est toutefois leur bactérie intestinale.

Avec mes collègues Hana Andrlova et Marcel van den Brink, j’étudie comment la composition de votre microbiome, c’est-à-dire les micro-organismes qui vivent dans votre corps, peut affecter l’efficacité des traitements contre le cancer. Si des études antérieures ont montré que les perturbations de la diversité des organismes du microbiome intestinal sont liées à un risque plus élevé de décès après une transplantation, les raisons précises de ce phénomène ne sont pas claires.

Dans notre étude publiée récemment, nous avons découvert que les bactéries intestinales aident le système immunitaire à se rétablir après une transplantation de cellules souches en nourrissant deux types spéciaux de cellules immunitaires qui protègent contre les complications.

Bactéries intestinales et lymphocytes T

Pour explorer la relation entre les bactéries intestinales et le système immunitaire, nous devions d’abord identifier les types de bactéries présentes dans un microbiome donné. Nous avons donc séquencé tous les gènes bactériens dans les échantillons de selles de 174 patients ayant subi une greffe de cellules souches. Nous avons ensuite prélevé des échantillons de sang de ces mêmes patients pour identifier les types de cellules immunitaires en circulation et leur fonctionnement.

Nous avons appris qu’un microbiome intestinal diversifié après une transplantation est associé à l’expansion d’un type particulier de cellules appelées MAIT, ou lymphocytes T invariants associées aux muqueuses. Les lymphocytes MAIT sont liées à l’amélioration des résultats de la transplantation, notamment à la diminution du risque de maladie du greffon contre l’hôte et à l’allongement de la survie, tant chez la souris que chez l‘homme. Nous avons constaté que plus les patients avaient de cellules MAIT dans leur sang après la transplantation, plus ils survivaient longtemps et moins il y avait de complications. Les patients présentant les taux les plus élevés de lymphocytes MAIT avaient la plus faible incidence de maladie du greffon contre l’hôte.

Le mécanisme précis qui sous-tend les effets protecteurs des lymphocutes MAIT n’est pas clair. Mais les chercheurs savent que ces cellules ont besoin de molécules provenant du processus de production de riboflavine ou vitamine B2, dans l’organisme pour se développer et se multiplier. Il s’avère que ces dérivés de la riboflavine sont produits par les microbes de l’intestin.

Nous avons également constaté que le nombre élevé de lymphocytes MAIT était lié à la présence d’une autre population spéciale de lymphocytes T, les V-delta-2, qui sont également stimulées par les sous-produits bactériens. Des niveaux supérieurs à la moyenne de ces cellules étaient également associés à une meilleure survie et à une diminution de la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients transplantés.

Ces résultats suggèrent que l’une des raisons pour lesquelles un microbiote sain et diversifié est lié à de bons résultats chez les receveurs de cellules souches pourrait être que les bactéries intestinales favorisent le développement de cellules immunitaires qui protègent contre les complications de la transplantation, comme la maladie du greffon contre l’hôte.

Protection contre les complications des transplantations

L’étape suivante consistait à déterminer comment ces lymphocytes T spéciales protègent contre les complications liées aux transplantations. Nous avons prélevé des échantillons de sang de cinq patients qui présentaient un nombre élevé de cellules MAIT et V-delta-2. Nous avons ensuite utilisé une technique appelée séquençage de l’ARN sur cellule unique pour analyser des milliers de cellules individuelles et explorer toutes les fonctions potentielles qu’un type de cellule particulier peut avoir dans l’organisme.

Lorsque nous avons comparé les cellules MAIT et V-delta-2 de patients transplantés et de personnes en bonne santé, nos résultats ont été très surprenants. Nous avions d’abord supposé que des gènes liés à la réparation des tissus seraient actifs dans ces lymphocytes T – ce qui expliquerait pourquoi les patients ayant un nombre élevé de ces cellules s’en sortent mieux après un traitement aussi intense et éprouvant pour l’organisme. Au lieu de cela, nous avons constaté que ces cellules exprimaient fortement des gènes impliqués dans les processus inflammatoires et capables d’induire des dommages cellulaires – parfois nécessaires pour combattre les infections lorsque le système immunitaire du patient est encore en train de se rétablir. Cela suggère que les cellules MAIT et V-delta-2 pourraient protéger les patients contre les complications liées à la transplantation d’une manière qui n’était pas connue ou comprise auparavant.

Il est possible que les lymphocytes T activées par le microbiote, comme les lymphocytes MAIT et V-delta-2, contribuent à réduire les complications liées à la transplantation en tuant les cellules infectées ou les cellules impliquées dans la maladie du greffon contre l’hôte. Bien que notre étude ne permette pas de confirmer cette hypothèse, les travaux futurs pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre les liens importants entre le microbiote, le système immunitaire et la réussite des greffes de cellules souches pour les patients atteints de cancer.

Image d’en-tête : cellules souches indifférenciées en culture – Source Wikipédia

Article traduit par la Rédaction, paru initialement dans The Conversation

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Nous vous proposons en exclusivité la traduction professionnelle en français de la déclaration de l’OMS Europe ce jour

Les cas de variole du singe ont triplé dans la région de l’Europe au cours des deux dernières semaines

Aujourd’hui, j’intensifie mon appel aux gouvernements et à la société civile pour qu’ils redoublent d’efforts dans les semaines et les mois à venir afin d’empêcher le monkeypox (variole du singe) de s’installer dans une zone géographique de plus en plus étendue. Une action urgente et coordonnée est impérative si nous voulons franchir un cap dans la course à l’inversion de la propagation de cette maladie.

La région de l’Europe reste au centre de cette épidémie en expansion

Bien que la semaine dernière, le comité d’urgence de l’IHR (Réglementations internationales relatives à la santé) ait indiqué que l’épidémie ne constituait pas à ce stade une urgence de santé publique de portée internationale (Public Health Emergency of International Concern, PHEIC), l’évolution rapide et la nature urgente de l’événement signifient que le comité réexaminera sa position sous peu. Dans l’intervalle, l’OMS continue d’évaluer le risque de monkeypox dans la Région européenne comme étant élevé, compte tenu de la menace persistante pour la santé publique et de la propagation rapide de la maladie, des difficultés persistantes qui entravent notre action et des cas supplémentaires signalés chez les femmes et les enfants.

À l’heure actuelle, voici le tableau que nous observons : la Région européenne de l’OMS représente près de 90 % de tous les cas confirmés en laboratoire et signalés à l’échelle mondiale depuis la mi-mai, et depuis ma dernière déclaration, le 15 juin, six nouveaux pays et zones – portant le total à 31 – ont signalé des cas de monkeypox les nouveaux cas ayant triplé au cours de la même période pour atteindre plus de 4 500 cas confirmés en laboratoire dans la Région.

Utiliser les dernières données pour mieux comprendre la maladie et sa propagation

Il est important de comprendre ce que nous disent les données de la Région européenne.

Le Bureau régional de l’OMS pour l’Europe (OMS/Europe) et le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) publient chaque semaine des bulletins conjoints de surveillance du monkeypox afin de synthétiser la situation et de partager une analyse régionale commune de cette situation qui évolue rapidement.

La plupart des cas signalés jusqu’à présent concernaient des personnes âgées de 21 à 40 ans, et 99 % étaient des hommes, la majorité des personnes pour lesquelles nous disposons d’informations étant des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Toutefois, un petit nombre de cas ont également été signalés parmi les membres du foyer, les contacts hétérosexuels et les contacts non sexuels, ainsi que chez les enfants. Lorsque les informations sont disponibles, il s’avère que près de 10 % des patients auraient été hospitalisés, soit pour un traitement, soit à des fins d’isolement, et un patient a été admis dans une unité de soins intensifs. Heureusement, aucune personne n’est décédée à ce jour. La grande majorité des cas ont présenté une éruption cutanée et environ les trois quarts ont signalé des symptômes systémiques tels que fièvre, fatigue, douleurs musculaires, vomissements, diarrhée, frissons, maux de gorge ou maux de tête.

L’OMS est reconnaissante aux 26 pays et zones qui ont communiqué des informations détaillées par l’intermédiaire de l’ECDC et de l’OMS/Europe en utilisant le système de surveillance européen (TESSy). Nous devons continuer à examiner attentivement ces informations au cours des semaines et des mois à venir, afin de mieux comprendre les risques d’exposition, les présentations cliniques dans les différents groupes de population et – surtout – d’identifier rapidement tout changement dans la trajectoire de la flambée qui aurait une incidence sur notre évaluation des risques pour la santé publique.

Aucune place pour la complaisance

Permettez-moi donc d’être clair. Il n’y a tout simplement pas de place pour la complaisance, particulièrement dans le cas présent, dans la Région européenne, où l’épidémie évolue rapidement et s’étend, d’heure en heure, de jour en jour et de semaine en semaine, à des zones jusque-là épargnées.

À l’OMS/Europe, nous travaillons avec les gouvernements, nos partenaires de l’ECDC et les entités de la société civile – y compris les organisateurs de Pride et d’autres festivals et événements de masse – pour relever les défis qui se présentent à nous.

La stigmatisation des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes dans plusieurs pays ne fait qu’aggraver le problème. Nombre d’entre eux peuvent tout simplement choisir de ne pas se présenter aux autorités sanitaires, par crainte des conséquences potentielles. Nous savons, grâce aux leçons tirées de la lutte contre le VIH, que la stigmatisation alimente davantage les épidémies, mais laisser la peur de créer une stigmatisation nous empêcher d’agir peut être tout aussi dommageable.

Permettez-moi donc de souligner une fois de plus les éléments fondamentaux nécessaires

Tout d’abord, les pays doivent rapidement intensifier la surveillance du monkeypox, notamment le séquençage, et se doter des capacités nécessaires pour diagnostiquer la maladie et y répondre. Les cas doivent être découverts et examinés par un laboratoire, et les contacts doivent être identifiés rapidement, afin de réduire le risque de propagation. L’OMS/Europe s’efforce d’aider les pays en fournissant des tests de dépistage du virus de la variole du singe et une formation au diagnostic dans 17 États membres. Nous avons déjà livré près de 3 000 tests à sept États membres et des livraisons à d’autres sont en cours.

Deuxièmement, les bons messages, transmis de la manière la plus compréhensible possible, doivent être diffusés aux communautés touchées et au grand public. L’OMS/Europe et l’ECDC ont publié des orientations communes sur la communication des risques, les rassemblements de masse et les manifestations estivales, et un kit d’outils destiné aux autorités sanitaires locales sera lancé prochainement.

Troisièmement, et ce n’est pas le moins important, la lutte contre le monkeypox exige un engagement politique ferme, complété par des investissements judicieux en matière de santé publique. Comme pour tout défi, un leadership politique est nécessaire pour soutenir la réponse de santé publique. La transparence va de pair avec la confiance du public pour que les lacunes dans la réponse au monkeypox puissent être rapidement comblées et que les pays s’associent avec l’OMS et entre eux pour le bien collectif. L’achat et l’utilisation des vaccins doivent appliquer les principes d’équité et de déploiement en fonction des besoins. Ils doivent être entrepris de manière à générer des données probantes pour cette intervention, notamment par l’utilisation de protocoles standard évaluant l’efficacité des vaccins, et avec des systèmes en place pour surveiller la sécurité de ces produits à mesure qu’ils sont déployés dans différents groupes de population.

Le monkeypox illustre une fois de plus comment des maladies endémiques ou émergentes dans quelques pays peuvent rapidement se transformer en épidémies qui touchent des régions éloignées, voire le monde entier. Cette épidémie met une fois de plus à l’épreuve la détermination politique de chaque État membre et de la région européenne dans son ensemble. Ne laissons pas passer cette occasion, mais profitons de l’expérience de COVID-19 pour faire ce qu’il faut, rapidement et de manière décisive, dans l’intérêt de toute notre région et au-delà.

Pour aller plus loin :

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Le monkeypox ne mute peut-être pas aussi rapidement que les coronavirus, mais cela ne signifie pas qu’il ne peut pas s’adapter à ses nouveaux hôtes

Le monkeypox ne mute peut-être pas aussi rapidement que les coronavirus, mais cela ne signifie pas qu’il ne peut pas s’adapter à ses nouveaux hôtes

La récente épidémie de virus de la variole du singe a remis en question la capacité de ces virus à ADN de grande taille à évoluer, à s’adapter et modifier leur biologie.

Si on le compare aux virus à ARN de petite taille tels que le coronavirus, on considère que le virus monkeypox et les autres virus à grand ADN évoluent lentement. Pourtant, il existe des preuves évidentes que cela n’est pas un obstacle pour ces virus. En fait, ils peuvent s’adapter à de nouveaux environnements comme nous.

Bien que la plupart des infections restent bénignes, le monkeypox peut être une maladie grave, potentiellement mortelle, entraînant une septicémie, une encéphalite (inflammation du cerveau) et la cécité. Les symptômes les plus courants sont des éruptions et des lésions cutanées, ainsi que des symptômes pseudo-grippaux et un gonflement des ganglions lymphatiques.

Nombre cumulé de cas de monkeypox dans l’épidémie actuelle

Cas confirmés cumulés, par date de confirmation

Le virus monkeypox infecte naturellement les rongeurs sauvages tels que les écureuils et les rats, en Afrique occidentale et centrale, mais il peut se transmettre à l’homme et à d’autres animaux. Cependant, une fois qu’il est passé chez l’homme, il ne peut maintenir la transmission et les épidémies finissent par s’éteindre. Cela est probablement dû au fait que le monkeypox ne s’est pas adaptée à son nouvel environnement, l’homme, car il est peu probable que les rongeurs sauvages soient contaminés par des humains infectés.

Le monkeypox est étroitement liée aux virus qui ont causé la variole (virus de la variole) et au virus que nous utilisons pour vacciner et éradiquer la variole (virus de la vaccine). Ce groupe de virus, appelé poxvirus, est une sorte de grand virus à ADN, ce qui signifie que leur génome est composé d’une molécule appelé ADN, comme notre génome. (Le coronavirus et les virus apparentés utilisent une molécule cousine appelée ARN).

Les autres virus à ADN sont les grands virus à ADN que sont les adénovirus et les herpèsvirus, mais aussi de petits virus comme les papillomavirus et les parvovirus. Les génomes viraux, composés d’ADN ou d’ARN, contiennent essentiellement les instructions nécessaires pour fabriquer de nouveaux virus, nous infecter et provoquer des maladies. Toute modification de ces instructions peut changer la biologie du virus.

Comme nous l’avons vu avec le SARS-CoV-2 et ses variants, les virus peuvent modifier leur comportement en termes de propagation, de sévérité de la maladie et de sensibilité aux vaccins. Cela est dû aux changements qui s’accumulent dans le génome du virus. La réplication d’un virus génère une diversité dans son génome, sur laquelle peuvent agir des forces évolutives telles que la sélection naturelle, pour augmenter la fréquence et peut-être même supplanter les anciennes versions.

Des changements évolutifs peuvent se produire lorsque le virus rencontre un nouvel environnement auquel il n’est pas totalement adapté. Bien que tous les virus puissent évoluer rapidement en raison de la taille de leur population et de la rapidité de leur génération, les virus à ARN sont considérés comme les maîtres de l’évolution, car ils présentent des taux de mutation élevés en raison de leur petite taille et sont souvent dépourvus de capacité de correction des erreurs, ce qui signifie que davantage de mutations se produisent à chaque réplication.

Les poxvirus présentent certaines caractéristiques qui les rendent plus généralistes, notamment des particules infectieuses stables, ce qui leur donne plus de chances d’infecter. Ils utilisent des molécules très communes sur vos cellules pour entrer et infecter, contrairement au SARS-CoV-2 qui a besoin de la protéine spécifique ACE2 pour entrer dans nos cellules.

Les grands virus à ADN tels que le monkeypox contiennent également de nombreux gènes qui ciblent et manipulent différentes parties du système immunitaire.

Marge de progression

Cependant, il est évident que des améliorations peuvent être apportées, car, chez l’homme, la transmission du monkeypox est relativement inefficace, avec de longues périodes d’incubation.

En général, les grands virus à ADN comme celui du monkeypox ne sont pas différents des autres virus, et leur capacité à muter est à la base de notre capacité à suivre et à retracer les épidémies de monkeypox. Ils font des erreurs et les erreurs s’accumulent, ce qui peut servir de carburant pour l’évolution et les changements biologiques. La récente épidémie de monkeypox a même montré que la cellule hôte modifie directement le génome du virus.

Des études portant sur des poxvirus apparentés, comme le virus de la vaccine, ont même permis de découvrir de nouvelles astuces à leur disposition, notamment l’amplification rapide du nombre de gènes qu’ils utilisent pour attaquer notre système immunitaire. Ils pourraient même emprunter certains de nos propres gènes pour les aider à nous infecter.

Nous ne pouvons pas prédire la trajectoire que prendra l’évolution du monkeypox nous devons donc prendre au sérieux la menace que représente l’adaptation de ce virus à ses nouveaux hôtes (les humains). Et nous devons utiliser tous les outils de santé publique à notre disposition pour stopper l’épidémie actuelle dans tous les pays – y compris ceux où elle est endémique.

ndlr : l’OMS ne fait plus la distinction entre les pays endémiques et kes autres dans l’épidémie actuelle

Texte traduit par la Rédaction – paru initialement en anglais dans The Conversation

Photo en-tête : Parapoxvirus (souce Wikipédia)

Pour aller plus loin :

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Depuis le printemps 2020, la France a connu cinq vagues de contaminations dues au SARS-CoV-2 et ses différents variants (depuis 2021). Quelle est aujourd’hui la situation dans le pays ? Quel effet a l’arrivée d’Omicron, tant sur les hospitalisations que pour les enfants ? Et comment l’hôpital a-t-il adapté la prise en charge des patients atteints du Covid ? Analyse et prise de recul par le Pr Karine Lacombe, infectiologue et Cheffe de Service des maladies infectieuses et tropicales (Hôpital Saint-Antoine, Paris).

The Conversation-France : En France, où en est-on des vagues liées aux différents variants du SARS-CoV-2 ?

Karine Lacombe : Depuis novembre 2021, nous étions dans une cinquième vague où le variant Delta était majoritaire. Elle s’est manifestée par une augmentation des contaminations, qui s’est doublée 15 jours à 3 semaines plus tard d’une hausse des hospitalisations. Jusqu’à atteindre à la période de Noël un plateau élevé, lentement ascendant, des hospitalisations et des passages en réanimation. On comptait 245 admissions par jour en soins critiques mi-décembre, 285 fin décembre et 345 actuellement.

Et, spécificité de la séquence présente, avant même qu’on ait une inflexion des contaminations et surtout de l’occupation des services de réanimation, on a vu émerger mi-décembre avec l’arrivée d’Omicron une espèce de sixième vague venant chevaucher la précédente. On a assisté depuis fin décembre à une augmentation fulgurante des contaminations, mais sans que ça se traduise encore en hospitalisation : pour l’heure, les malades qui arrivent dans nos services sont surtout des patients Delta.

Nous procédons, chez les personnes hospitalisées, a des tests PCR combinés qui dépistent, entre autres, les SARS-CoV-2 et les virus grippaux. Pour l’heure, la grippe n’est pas encore trop présente mais ça va forcément monter. Et en cas de co-infection, comment va se comporter Omicron ? La grippe ? Les deux virus vont-ils entraîner des symptômes ? On ne peut pas savoir.

T.C. : C’est encore tôt, mais que pouvez-vous déjà observer concernant le variant Omicron ?

K.L. : Il est possible que ce variant ait des propriétés différentes de celles de ses prédécesseurs, telles qu’une extrême contagiosité et des signes cliniques qui ne sont pas exactement les mêmes. On note ainsi des spécificités au niveau des patients : on a d’un côté des malades porteurs de Delta qui arrivent avec un Covid clair à l’hôpital… et d’autres qui arrivent avec diverses pathologies et chez qui on découvre, en les testant à leur arrivée aux Urgences, la présence passée inaperçue d’Omicron. Dans leur cas, on ne peut pas vraiment parler d’un Covid, puisque le Covid est une maladie avec des symptômes bien définis (le principal étant une pneumonie hypoxémiante, c’est-à-dire nécessitant de forts besoins en oxygène) et ici absents, mais plutôt d’un portage asymptomatique.

Donc on a pour l’instant plus une autre forme d’épidémie qu’une simple nouvelle vague. Mais on est au tout début de cette sixième séquence, il est donc difficile de voir où ça va mener. On a toutefois les exemples de l’Angleterre et de l’Afrique du Sud, qui aurait déjà passé son pic et où il semblerait qu’Omicron ait causé moins de formes Covid graves. En Angleterre, actuellement, sur dix personnes qui arrivent aux Urgences pour Covid, une passe en réanimation ; habituellement c’est une sur cinq… C’est pour ça qu’on entend parfois dire qu’il est deux fois moins pathogène.

À quoi est-ce dû ? Aux propriétés intrinsèques d’Omicron… ou au fait que 75 % de la population est vaccinée (90 % en France) ? Il est encore trop tôt pour le dire, nous aurons des statistiques précises d’ici une quinzaine de jours.

T.C. : Y a-t-il déjà des données concernant les symptômes d’Omicron ?

K.L. : Les premières constatations cliniques que l’on fait, c’est qu’Omicron donnerait plutôt des formes d’affection « hautes » : de type pharyngite et laryngite, des maux de gorge qui évoquent les angines, le nez qui coule… Des choses touchant plutôt la sphère ORL, et pas le poumon profond à la différence de Delta. Chez les personnes vaccinées, en particulier ayant reçu trois doses, on a beaucoup de porteurs asymptomatiques ou développant de rares symptômes sur deux à trois jours – comme une espèce de grippe, avec un peu de mal de gorge, parfois un peu de fièvre, de courbatures et puis ça passe.

Il faut malgré tout rester prudent : la dernière semaine de décembre, 14 % des personnes hospitalisées pour Covid en réanimation chez nous avaient Omicron.

Autre point, nous avons 500 enfants hospitalisés en France pour un Covid (on ne sait pas encore si c’est Omicron ou Delta), soit le nombre le plus élevé qu’on ait eu – et 80 % n’ont pas de comorbidités. Ce qui est proportionnellement normal : avec plusieurs centaines de milliers de personnes qui s’infectent tous les jours, les enfants sont forcément touchés. Mais en l’occurrence, c’est une épidémie qui a été fulgurante chez eux et les jeunes adultes.

Et se pose la question des PIMS (syndrome inflammatoire multisystémique pédiatrique) qui peuvent toucher les enfants trois à quatre semaines après leur Covid. On a eu quelques cas avec les autres variants, qu’en sera-t-il avec Omicron ? C’est quelque chose qui inquiète, et on n’en saura pas plus avant février-mars. (Entre le 2 mars 2020 et le 26 décembre 2021, 826 cas de PIMS ont été signalés, dont 745 en lien avec le Covid-19. Le nombre de cas étant en augmentation depuis fin novembre indique Santé publique France, ndlr)

T.C. : Avec une telle propagation d’Omicron et la diffusion du vaccin, va-t-on arriver à l’immunité collective régulièrement mise en avant ?

K.L. : Peut-être par la force des choses… Mais ça ne serait pas une immunité homogène : il y aurait des niveaux différents au sein de chaque groupe de population, car l’immunité acquise par la vaccination est plus solide et dure plus longtemps que celle acquise par l’exposition au virus – et encore plus quand on est vacciné après infection. Malgré tout, ça devrait permettre de freiner la diffusion de l’épidémie – à moins qu’à un moment émerge un nouveau variant qui échappe totalement à notre système immunitaire.

C’est un peu ce qu’on voit avec Omicron, puisqu’il faut trois doses pour arriver à le maîtriser et que des personnes infectées par d’autres variants et non vaccinées se réinfectent facilement.

T.C. : Vous avez indiqué que la hausse des contaminations ne s’accompagnait pas (encore) de celle des hospitalisations. La prise en charge des patients a-t-elle évolué en deux ans ?

K.L. : Nous avons effectivement réalisé énormément de progrès : on adapte désormais le type de traitement au profil du patient et au stade de la maladie auquel il se trouve.

On considère, pour simplifier, que le Covid se déroule en deux phases : une virale, qui commence deux à trois jours avant le début des symptômes et persiste trois à quatre jours après ; puis une inflammatoire, où le virus est moins présent mais où le patient développe une réponse inflammatoire exacerbée. Les médicaments développés visent ces deux phases.

Au début de l’épidémie, comme on avait plutôt des malades en phase inflammatoire, on s’est surtout concentré sur l’évaluation de médicaments capables de « casser » cette réaction, puisque c’est l’emballement de nos défenses immunitaires qui amène en réanimation. Le premier qui a vraiment montré son efficacité est un corticoïde (le dexaméthasone). D’autres ont ensuite joué sur la modulation de la réponse immunitaire.

Ce qui a permis de diminuer la mortalité en réanimation par deux : avant elle montait jusqu’à 30 %, on culmine maintenant plutôt autour de 15 %.

Ensuite, on a ensuite progressé dans le traitement de la phase virale. Normalement, lorsque l’on est exposé au virus, naturellement ou par vaccination, on développe des anticorps capables de reconnaître l’intrus et de guider notre réponse immunitaire. Or, certains n’ont pas d’anticorps et risquent des formes sévères de la maladie : par exemple les personnes immunodéprimées – et les non-vaccinées.

Des traitements capables de mimer l’action de ces anticorps ont été mis au point, les plus probants étant les anticorps monoclonaux (créés en laboratoire contre une cible bien précise, ici la protéine Spike, ndlr). Autorisés chez les patients immunodéprimés, ils diminuent de 80 % le risque d’hospitalisation en cas de symptômes les cinq premiers jours de la maladie.

Malheureusement, plusieurs de ces anticorps monoclonaux (tel Ronapreve) très efficaces contre la souche originelle du SARS-CoV-2 et les précédents variants, dont Delta, ne marchent plus sur Omicron dont la Spike a beaucoup changé du fait de ses mutations (Evusheld restant en partie efficace).

Quand un malade arrive à l’hôpital, on fait donc toujours une analyse sérologique pour rechercher la présence d’anticorps. S’il n’y en a pas, on peut proposer l’injection de monoclonaux.

Un autre type d’antiviral existe, mais à l’efficacité moins établie. L’un n’a d’ailleurs pas eu son autorisation d’accès précoce en France (le molnupiravir, de MSD), et l’autre (développé par Pfizer) est en cours d’examen. Les données ne sont pas encore publiées et évaluées scientifiquement, juste annoncées dans des communiqués de presse.

T.C. : Existe-il des traitements préventifs ?

K.L. : Le meilleur est bien sûr le vaccin, qui protège des formes graves ceux qui peuvent, physiologiquement, faire des anticorps. Et ceux qui ne le peuvent pas, peuvent recevoir des anticorps monoclonaux. Pour ces publics vulnérables, dont les personnes immunodéprimées, on peut les injecter à titre préventif – c’est de la prophylaxie préexposition (avant d’être exposé au virus) ou post-exposition immédiate.

On les utilise aussi en curatif précoce dans les cinq jours après le début des premiers symptômes. Au-delà de ces cinq jours, si on est encore malade, c’est que s’installe une forme grave, en particulier pulmonaire. On a alors recours aux immunomodulateurs et corticoïdes.

T.C. : Comment l’hôpital se prépare-t-il, encore, à faire face ?

K.L. : On a recommencé à déprogrammer des actes de chirurgie… mais c’est de plus en plus difficile : du personnel est parti, épuisé, entraînant la fermeture de lits. On se bat de nouveau au quotidien pour réinventer des solutions. En essayant par exemple d’accélérer la sortie des patients en les faisant rejoindre plus vite, selon leurs besoins, des centres de rééducation, des maisons de retraite temporaires ou des centres pour SDF Covid, etc. de façon à pouvoir vider les lits et prendre de nouveaux patients.

Ou alors on « détourne » des lits de certaines unités, en changeant leur destination. Par exemple dans des secteurs dédiés à des bilans (diabète, cardio-vasculaire…), on va apporter tout le matériel nécessaire (respirateurs et autres) pour les transformer en unité de soin intensif adaptée au Covid.

Mais d’une part, ça veut dire que les soins et analyses des malades initialement programmés dans ces unités sont décalés, d’un mois, trois mois… Et d’autre part, c’est très compliqué logistiquement parlant, et épuisant physiquement et nerveusement pour les soignants. Un autre souci, avec un Omicron aussi contagieux, ce sont les arrêts de travail pour cause d’infection. Heureusement, avec la vaccination obligatoire des soignants, il n’y a pas de formes graves mais tout de même pas mal de personnel arrêté.

Avec ce variant, ça n’est peut-être pas tant la gravité de la maladie que la désorganisation de la société qui risque de s’en suivre qui va être le principal problème.

T.C. : Avec le recul, comment voyez-vous ces deux années écoulées ?

K.L. : Aujourd’hui, à chaque nouvelle vague, on a à gérer de nouvelles inconnues : comment les gens vaccinés vont-ils résister, quels signes cliniques vont dominer, comment « armer » (transformer) des lits supplémentaires en réanimation… Mais en 2020, on a vécu quelque chose d’inimaginable et on est passé juste à côté d’une terrible catastrophe.

On a réussi à faire face parce qu’on a été solidaires. À la fois à l’hôpital, où des liens très forts ont été créés et qui perdurent malgré la fatigue, et avec la population qui, quoi qu’on en dise, a été très impliquée. En un an, on en est par exemple à 90 % de vaccinés : qui l’aurait cru ? On ne se rend pas compte de l’effort logistique que représente un tel niveau de vaccination de la population, qui a elle-même accepté l’injection.

On a tendance à sous-estimer cela parce que ceux qui font le plus de bruit, c’est la minorité bruyante qui est contre (le vaccin, etc.) et ceux qui font de la désinformation. Globalement, on est tous allés dans le même sens.

On a été confronté à une crise sans précédent, qui nous a affectés mentalement, physiquement, socialement… Mais je pense que quand on va en sortir et qu’on se retournera sur ces trois années, même si notre démocratie a été mise en tension, on s’en sortira la tête haute.

Si j’ai un grand regret toutefois, c’est la difficulté de lutter contre la désinformation. Au nom de la liberté d’expression, on a laissé des sites diffuser en continu de fausses informations. On peut ne pas être d’accord sur certains points mais, à un moment, on ne peut pas aller contre la connaissance scientifique établie collégialement. Je ne parle pas des victimes de ces Fake-news, que l’on retrouve ensuite dans nos services, mais de ceux qui les promeuvent souvent dans un but économique ou personnel et qui abusent des publics vulnérables qui les écoutent. Cela, on n’a pas su le prendre en charge.

Karine Lacombe, Infectiologue, cheffe de service des maladies infectieuses de l’Hôpital Saint-Antoine, Sorbonne Université

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.

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Il existe de nombreux types de traitements contre le cancer. Mais ceux qui fonctionnent le mieux varient d’un patient à l’autre. Actuellement, les médecins déterminent le traitement à tenter pour un patient en fonction de l’endroit où se trouve, dans son ADN, ou code génétique, l’erreur qui a provoqué le cancer.

Mais une nouvelle approche qui regroupe les patients en fonction des modifications de la structure et de la fonction des protéines causées par cette erreur, plutôt qu’en fonction de l’emplacement des modifications de l’ADN, pourrait conduire à des essais cliniques plus complets et à de meilleurs traitements pour les patients.

Je fais partie d’une équipe qui étudie les thérapies ciblées pour le cancer et les moyens de rendre le traitement plus spécifique au patient. Une étude récente de notre équipe de recherche a déterminé que le regroupement des erreurs d’ADN par structure pourrait permettre de mieux personnaliser les traitements contre le cancer.

Les thérapies ciblées s’attaquent aux cellules cancéreuses

Les mutations sont des erreurs commises au cours de la réplication cellulaire, lorsque le matériel génétique de cette cellule, ou ADN, fabrique une nouvelle copie de lui-même. Ces mutations sont généralement inoffensives et sont détectées par le mécanisme de correction de la cellule.

Cependant, il arrive que le correcteur échoue. Et dans de rares cas, ces mutations se produisent dans des parties de l’ADN appelées oncogènes. Dans des conditions normales, les oncogènes sont essentiels à la croissance et au développement normaux, comme le développement des organes du fœtus et la réparation et l’entretien des tissus généraux. Mais lorsque des mutations font que les oncogènes signalent une croissance hors contrôle, un cancer peut apparaître.

Une façon de tuer ces cellules tumorales est d’utiliser une thérapie ciblée. Les thérapies ciblées du cancer se lient spécifiquement aux protéines défectueuses produites par les oncogènes mutés et les empêchent d’envoyer un signal de « croissance ».

Étant donné que les thérapies ciblées se lient directement à la protéine cancéreuse, elles évitent d’endommager la plupart des cellules non cancéreuses. Il en résulte une destruction plus spécifique des cellules cancéreuses et une moindre toxicité globale du traitement. En revanche, la chimiothérapie s’attaque à toutes les cellules qui se divisent activement, ce qui inclut non seulement le cancer mais aussi les follicules pileux, le tube digestif et d’autres parties du corps.

Pour rendre les thérapies ciblées plus spécifiques, les scientifiques étudient souvent les modifications physiques ou structurelles que les mutations génèrent dans les protéines. Ils conçoivent des médicaments qui se lient préférentiellement à ces modifications particulières pour empêcher la protéine défectueuse de provoquer une croissance incontrôlée.

Cependant, comme les mutations peuvent se produire dans de nombreuses zones différentes d’une protéine, plusieurs thérapies ciblées sont souvent nécessaires pour se lier à toutes les mutations différentes qui se produisent dans les différents types de cancer. Cela conduit à un problème clinique difficile : comment les médecins font-ils correspondre les patients à la thérapie ciblée la plus efficace pour leurs mutations ?

Les traitements traditionnels utilisent la localisation des mutations

Pour tenter de répondre à cette question, notre équipe de recherche a choisi de se concentrer sur un oncogène du cancer du poumon, l’EGFR, ou récepteur du facteur de croissance épidermique. Nous l’avons fait pour deux raisons. Premièrement, le cancer du poumon reste la première cause de décès liés au cancer dans le monde. Deuxièmement, les mutations de l’EGFR figurent parmi les formes les plus courantes de cancer du poumon. Elles se produisent dans environ un tiers des cancers du poumon non à petites cellules dans le monde, ce qui représente plus de 550 000 patients par an.

L’EGFR présente de nombreuses mutations différentes qui provoquent une croissance non régulée. Plusieurs générations de thérapies ciblées sont disponibles pour cette population de patients.

Les essais cliniques et les options de traitement pour les patients atteints d’un cancer du poumon induit par un oncogène, en particulier l’EGFR, sont actuellement basés sur le type et la localisation de la mutation dans l’ADN.

Cependant, la localisation de la mutation n’est pas la meilleure approche pour prédire la réponse des patients à un médicament. Comme les mutations changent la forme d’une protéine, elles peuvent modifier la façon dont les thérapies ciblées interagissent avec la protéine.

Les mutations de l’EGFR, l’un des oncogènes subissant le plus fréquemment des mutations dans le cancer du poumon, modifient la forme de la protéine, ce qui affecte directement son fonctionnement.
F. Gervasio/UCL Chimie et ISMB, CC BY

Regrouper les mutations du cancer

En examinant les structures ayant subi des mutations dans les différentes protéines EGFR, notre équipe a constaté qu’elles pouvaient être classées en sous-groupes distincts.

Par exemple, nous avons constaté que les mutations qui se forment loin des zones de la protéine que les médicaments ciblent n’affectent pas sensiblement la capacité du médicament à se lier à la protéine. Les cellules présentant ce type de mutation protéique étaient donc tuées par tous les types d’inhibiteurs de l’EGFR. Bien que ces mutations se soient produites à de nombreux endroits dans l’ADN, elles avaient le même effet structurel et fonctionnel global sur les protéines.

À l’inverse, les mutations qui se forment près des zones cibles typiques des médicaments compriment cette région et empêchent certains inhibiteurs de l’EGFR de se fixer à la protéine. Ces mutations se sont également produites à plusieurs endroits différents de l’ADN.

Sur la base de ces résultats, notre équipe a émis l’hypothèse que les modifications structurelles dans des régions protéiques similaires, et non la localisation de l’ADN, entraîneraient des modifications similaires de l’efficacité d’un médicament.

Pour vérifier notre hypothèse, nous avons analysé rétrospectivement des données publiques et hospitalières sur la réponse des patients aux traitements contre le cancer. Nous avons classé les patients en groupes traditionnels basés sur la localisation de l’ADN et en sous-groupes nouvellement définis basés sur la structure/fonction pour déterminer si un groupe comptait plus de patients répondant mieux que l’autre à différents médicaments.

Nous avons constaté que les sous-groupes basés sur la structure/fonction identifiaient près de deux fois plus de patients qui bénéficiaient d’un médicament particulier que les groupes basés sur la localisation de l’ADN. Le regroupement des patients en fonction de la structure/fonction a également permis de déterminer quel inhibiteur de l’EGFR apportait le plus grand bénéfice clinique aux patients.

Plus d’essais cliniques inclusifs

Outre le fait qu’ils peuvent potentiellement orienter les patients vers des traitements plus efficaces, les essais cliniques utilisant des sous-groupes basés sur la structure peuvent permettre un accès plus large aux traitements.

Les essais cliniques actuels excluent jusqu’à un cinquième des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation de l’EGFR, car chaque essai clinique ne porte généralement que sur une poignée de types de mutation spécifiques. En recadrant les études cliniques pour qu’elles soient basées sur les modifications que les mutations entraînent dans la structure et la fonction des protéines, par opposition à leur emplacement sur l’ADN, on pourrait élargir les options de traitement pour inclure les patients atteints de cancers avec mutationde l’EGFR plus rares.

Cette approche fournit un cadre que les essais cliniques pourraient utiliser pour rendre les études plus inclusives de tous les types de mutations. Elle pourrait également permettre d’identifier des sous-groupes de mutations précédemment ignorés ou cachés qui pourraient conduire à la mise au point de nouveaux médicaments et, en fin de compte, améliorer les soins aux patients.

Traduction : Citizen4Science – lien vers l’article original