Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence. Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence.

Les cellules utilisent les milliers de protéines différentes qui les composent comme des outils pour façonner leur environnement interne. Dans cet environnement se trouvent des compartiments spécialisés, appelés organites, qui assurent les fonctions de la cellule. Deux organites importants dans les cellules sont les mitochondries et le réticulum endoplasmique, qui produisent de l’énergie et assemblent les protéines, respectivement.

Comme l’activité cellulaire de routine génère des sous-produits toxiques qui peuvent endommager la cellule, un système d’élimination est nécessaire pour dégrader et recycler ces molécules à l’intérieur des cellules. L’un de ces processus est l’autophagie, une forme d’autoconsommation que les cellules utilisent pour éliminer et recycler les composants anormaux ou excédentaires, notamment les protéines et les organites. Dérivé du grec, le terme se traduit littéralement par « s’auto-manger ». En 2016, le biologiste cellulaire Yoshinori Ohsumi a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur l’autophagie. L’autophagie est essentielle à la santé et à la longévité cellulaires. Lorsque ce processus ne fonctionne pas bien, il est lié à plusieurs maladies humaines, notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires et le cancer.

Nous sommes des chercheurs qui étudient comment l’autophagie est activée dans les cellules. Dans nos travaux récemment publiés, nous avons examiné deux régulateurs clés de ce processus et identifié un rôle unique que l’un d’eux joue dans la dégradation des mitochondries et qui pourrait servir de cible potentielle pour traiter certaines maladies.

Autophagie et maladies humaines

Le lien entre l’autophagie et les maladies est complexe et mal compris.

Par exemple, l’autophagie semble jouer un rôle paradoxal dans le cancer. D’une part, certaines études ont montré que, puisque ce processus supprime les tumeurs en éliminant les matières potentiellement dangereuses, une autophagie réduite ou altérée peut rendre une cellule cancéreuse. D’autre part, l’activation de l’autophagie après la formation d’une tumeur peut favoriser le cancer en l’aidant à s’adapter et à survivre, ce qui peut entraîner une résistance aux traitements.

Ces résultats suggèrent qu’il est particulièrement important de comprendre les étapes et le moment précis de l’autophagie lorsqu’il s’agit de cibler ce processus comme stratégie de traitement du cancer. Les chercheurs évaluent les effets anticancéreux de deux médicaments contre le paludisme, la chloroquine et l’hydroxychloroquine, qui bloquent les étapes finales de l’autophagie. Jusqu’à présent, leur efficacité varie selon le type et le stade du cancer.

Un dysfonctionnement de l’autophagie joue également un rôle important dans la plupart des maladies neurodégénératives. L’agrégation de protéines anormales dans les cellules du cerveau est une caractéristique commune de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la SLA. Certains scientifiques pensent que l’accumulation de ces protéines est due, au moins en partie, à un déclin de leur dégradation par autophagie.

L’autophagie est également importante pour la santé cardiaque. Les chercheurs ont constaté que l’autophagie dans le cœur décline avec l’âge et contribue aux maladies cardiovasculaires. La diminution de l’autophagie dans les cellules du muscle cardiaque entraîne une accumulation de déchets cellulaires qui peuvent affecter leur capacité à se contracter et même provoquer leur mort. Avec moins de cellules et moins de contraction, l’accumulation de matières toxiques dans les cellules du muscle cardiaque peut finalement conduire à une insuffisance cardiaque.

Destruction des mitochondries par la mitophagie

Pour que l’autophagie soit efficace, elle doit se débarrasser spécifiquement des seules protéines ou organites endommagés au sein de la cellule. Une dégradation incontrôlée priverait une cellule de ses besoins fondamentaux.

Cela est particulièrement vrai pour les mitochondries, car les cellules dépendent d’elles pour une grande partie de leur production d’énergie. Notre équipe s’est beaucoup intéressée à la manière dont les cellules s’assurent que l’autophagie des mitochondries, également appelée mitophagie, élimine uniquement les mitochondries dysfonctionnelles tout en épargnant les parties saines de la cellule. Une mitophagie dysfonctionnelle a été liée entre autres au cancer, à la neurodégénérescence et aux maladies cardiovasculaires.

Le processus d’autophagie débute lorsque la cellule commence à former une membrane à proximité des protéines ou des organites endommagés. Cette membrane se transforme en une vésicule, ou sac, appelée autophagosome, qui englobe le matériel endommagé. Il fusionne ensuite avec une autre structure cellulaire interne remplie d’acide, appelée lysosome, qui l’aide à dégrader sa cargaison.

La bécline 1est une protéine connue pour favoriser la formation d’autophagosomes dans les cellules. Cependant, son rôle dans la mitophagie est controversé, en partie parce que l’on sait très peu de choses sur sa proche parente la bécline 2. Nous avons voulu démêler les fonctions de ces deux protéines et déterminer leur rôle dans la mitophagie. Pour ce faire, nous avons utilisé des modèles de cellules humaines et de souris pour examiner comment la présence ou l’absence de ces deux protéines affectait l’autophagie.

Nous avons découvert que l’activation d’une région unique de la bécline 1 lui permet de promouvoir la formation d’autophagosomes à côté des mitochondries dysfonctionnelles, facilitant ainsi leur dégradation dans les cellules humaines. Comme une région similaire n’est pas présente dans la bécline 2, cela signifie que seule la bécline 1 pourrait être essentielle à la mitophagie.

De manière intéressante, nous avons également pu observer la présence de la bécline 1 à des points de contact discrets entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique pendant la mitophagie. Cela corrobore les recherches émergentes suggérant que les interactions physiques entre ces organites facilitent le transfert de certaines molécules nécessaires à la fabrication des autophagosomes. Nos travaux indiquent que seule la bécline 1 favorise l’engloutissement des mitochondries endommagées à ces endroits. La bécline 2 pourrait jouer un rôle différent dans l’autophagie et dans d’autres conditions.

Cibler l’autophagie pour des traitements

L’autophagie représente une cible thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies variées. Notre équipe étudie actuellement comment l’autophagie contribue à l’agrégation des protéines et au dysfonctionnement des mitochondries dans le cœur, et nous travaillons à la mise au point de nouveaux outils pour mesurer ce processus dans des modèles cellulaires et animaux.

Cependant, les stratégies thérapeutiques visant à réguler l’autophagie sont compliquées par le fait qu’il s’agit d’un processus complexe en plusieurs étapes qui implique de nombreuses protéines différentes. Certaines maladies peuvent nécessiter de cibler les premières étapes de la formation des autophagsosomes, tandis que d’autres peuvent nécessiter de se concentrer sur le moment où ils fusionnent avec les lysosomes. En outre, différents états pathologiques peuvent bénéficier de l’activation ou de l’inhibition de l’autophagie. Il reste encore beaucoup à faire pour identifier toutes les protéines spécifiques qui régulent chaque étape de la voie de l’autophagie et pour savoir comment les cellules régulent ce processus aussi bien dans une situation de bonne santé qu’en cas de maladie.

Nous pensons qu’en aidant les cellules à mieux exploiter le pouvoir de l’autophagie dans un univers moléculaire complexe, nous pourrons les entraîner à suivre les trois R : Réduire, Réutiliser, Recycler – pour favoriser la santé et la longévité.

Image d’en-tête : Illustration d’un autophagosome (double membrane bleu clair à droite) engloutissant du matériel cellulaire. David S. Goodsell and Daniel Klionsky/RCSB PDB-101, CC BY-SA

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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L’auteur principal est Tony Wyss-Coreay du département de neurologie et sciences neurologiques de la Stanford University School of Medecine, Stanford aux États-Unis. Cela fait plus de 20 ans qu’il travaille sur le « rajeunissement cérérbral » avec son équipe.

Financement philanthropique

En préambule, notons que les travaux de Tony Wyss-Coray et son équipe à Stanford ont été largement subventionnés par la philanthropie, pour ses recherches sur la « résilience du cerveau » et l’étude de son déclin cognitif : que peut-on faire pour prévenir, retarder, ou inverser ce déclin ?

Avec le temps, le cerveau voit ses capacités décliner en ce qui concerne les fonctions cognitives usuelles. Il est également soumis à des risques croissants de développement de maladie neurodégénératives, comme les démences séniles, maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson,…

Ne pas négliger le LCR dans l’étude du vieillissement cérébral

On s’intéresse beaucoup aux mécanismes physiopatholgiques de l’organe neuronal lui-même, la matière qui constitue le cerveau lui-même, mais un élément clé est également le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans lequel le cerveau baigne.
Son étude chez l’animal comme chez l’homme montre que sa composition change énormément au fil du temps et avec le vieillissement. C’est pourquoi les chercheurs ont eu l’idée d’ injecter par perfusion dans le cerveau de souris du « LCR juvénile », c’est-à-dire prélevé chez des souris jeunes.

Ce qui peut être bénéfique par injection dans le LCR est enthousiasmant, car il faut savoir que le cerveau est protégé par la barrière hémato-encéphalique, qui empêche l’accès de nombreux médicaments au cerveau (et aussi d’agents pathogènes bien heureusement, c’est son rôle).

Effets significatifs sur la mémoire

Les résultats montrent effectivement une amélioration de la composition du liquide lui-même mais surtout, des résultats comportementaux significatifs tels que l’amélioration de la mémoire des souris âgées ayant bénéficié de ces injections dans le cadre de l’expérimentation.

Dans quelle mesure ? Pour faire des comparaisons, tenant compte des correspondances d’âge souris-homme, les chercheurs considèrent que les souris qui avaient un âge équivalent à celui d’un humain de 65 ans, ont retrouvé des capacités de mémoire de celui d’un humain de 45 ans.

Faire perdurer les effets bénéfiques

On peut aussi s’interroger sur la durée des effets bénéfiques de ces injections puisque le LCR se régénère naturellement. L’effet n’est-il donc pas très transitoire, une fois le LCR juvénile éliminé ?
La durée de l’expérimentation était ici de quelques semaines. et les effets positifs ont perduré sur cette durée. Pour les auteurs, il est possible que l’effet soit prolongé au-delà, éventuellement en allant vers une étape d’induction par le cerveau lui-même de la production des cellules identifiées comme impliquées dans les processus d’amélioration de la mémoire.

L’enjeu clé de l’identification des facteurs impliqués

On le comprend cette phase expérimentale nécessite, pour aller plus loin, d’identifier les facteurs, substances ou cellules, qui sont impliqués dans cet effet d’amélioration de la mémoire, pour trouver éventuellement des moyens de stimuler le cerveau pour qu’il les fabrique lui-même, ou bien alternativement, pour envisager de les fabriquer synthétiquement afin de pouvoir les administrer comme un produit de « rajeunissement du cerveau ».

Les chercheurs ont identifié au moins un facteur qui semble être impliqué car en l’injectant aux souris, ils ont retrouvé les effets de l’injection de « LCR juvénile ». Ce composé peut être synthétisé.
De là, on peut se mettre à rêver de comprimés « anti-vieillissement cérébral » que l’on prendrait passé un certain âge ou en cas de problèmes de mémoire liés à l’âge. On en est loin, mais l’idée n’est pas du tout farfelue étant donné le résultats de ces recherches. Les chercheurs qui ont mené ces travaux chez l’animal sont plutôt optimistes quant à ces développements.

Élucider les mécanismes physiopathologiques

C’est le principe pour comprendre comment le vieillissement fonctionne mais aussi tous les troubles et maladies que l’on souhaite prendre en charge : déterminer quels sont les facteurs et substances en cause, comment ils agissent, pour savoir comment agir à la source.

Les travaux publiés dans Nature sont le fruit aussi de recherches dans les domaines moléculaires et génétiques qui ont permis d’identifier le facteur cité plus haut, la protéine Fgfl7. Pourquoi les auteurs pensent-ils pouvoir induire le cerveau à la produire ? C’est parce que les neurones (qui eux sont dans la matière interne du cerveau, pas le LCR) fabriquent ce facteur de croissance qui est nécessaire aux fonctionnement d’un type de cellules particulier : les oligodendrocytes.

Et quel est le rôle des oligodendrocytes ? Il est essentiel, il permet la myélinisation des axones en formant une gaine de myéline autour d’eux. C’est vital pour le fonctionnement des cellules neuronales.

L’espoir qui naît avec ces travaux : vivre avec son cerveau en bon état et aussi alerte que le jour de ses 20 ans, pour toute la vie !

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Un chien lève son museau en l’air avant de poursuivre une odeur. Un moustique zigzague d’avant en arrière avant de se poser sur votre bras pour son prochain repas. Ces comportements ont en commun d’aider ces animaux à « voir » leur monde à travers leur museau.

Alors que les humains utilisent principalement leur vision pour naviguer dans leur environnement, la grande majorité des organismes sur Terre communiquent et découvrent le monde grâce à l’olfaction – leur sens de l’odorat.

Nous sommes membres de Odor2Action, un réseau international de plus de 50 scientifiques et étudiants qui utilisent l’olfaction pour étudier le fonctionnement du cerveau chez les animaux. Notre objectif est de comprendre une question fondamentale en neurosciences : Comment le cerveau des animaux traduit-il les informations provenant de leur environnement pour modifier leur comportement ?

Nous évoquons dans cet article les interconnexions entre les odeurs et les comportements – en examinant comment le comportement influence la détection des odeurs, comment le cerveau traite les informations sensorielles des odeurs et comment ces informations déclenchent de nouveaux comportements.

Détecter les odeurs dans l’environnement

Lorsque l’odeur d’une fleur est libérée dans l’air, elle prend la forme d’un nuage de molécules transporté par le vent, appelé panache. Il rencontre des obstacles physiques et des différences de température en traversant l’espace. Ces interactions créent des turbulences qui divisent le panache odorant en fins filaments qui s’étendent au fur et à mesure que l’odeur s’éloigne de sa source. Ces filaments finissent par atteindre le museau d’un animal ou l’antenne d’un insecte.

Les odeurs qui se fragmentent en filaments sont sources de problèmes pour les animaux qui les utilisent pour trouver de la nourriture ou des compagnons, ou pour éviter les menaces. Il devient difficile d’anticiper précisément d’où vient l’odeur. La source est-elle directement devant, à gauche ou à droite, au-dessus ou en dessous ?

Pour contourner ce problème, les animaux ont développé ce que l’on appelle des comportements de détection active qui améliorent leur capacité à détecter et à trouver des odeurs dans l’environnement.

Lorsque par exemple, une mouche détecte l’odeur d’un fruit ou qu’un moustique détecte le dioxyde de carbone d’un hôte potentiel, les deux insectes se déplacent d’abord dans le sens du vent pour se rapprocher de l’odeur de la source de nourriture. Ils se déplacent ensuite dans un mouvement de méandre et de va-et-vient appelé « coulée » (« casting ») pour trouver d’autres fils odorants avant de remonter au vent. S’ils perdent l’odeur, ils recommencent à lancer jusqu’à ce qu’ils retrouvent l’odeur. Les animaux plus gros, comme les souris et les chiens, alternent également entre des mouvements plus directifs et des actions de recherche plus exploratoires.

Les animaux déplacent également leur museau et leurs antennes pour augmenter leurs chances de trouver une odeur. C’est pourquoi les chiens lèvent leur museau en l’air pour augmenter la quantité d’odeur qu’ils peuvent renifler, et pourquoi les insectes déplacent leurs antennes pour remuer et pénétrer l’air afin d’établir un meilleur contact avec les molécules odorantes.

Lorsque les informations fournies par les odeurs indiquent à l’animal qu’il est proche de la source, la recherche visuelle entre alors en jeu.

Donner du sens aux odeurs

Lorsqu’un animal entre en contact avec un panache odorant, il détecte la présence de ces molécules odorantes grâce à de minuscules protéines appelées récepteurs de l’odorat. Ces récepteurs sont intégrés dans les neurones sensoriels qui tapissent sa cavité nasale ou ses antennes.

Chaque neurone sensoriel ne contient qu’un seul type de récepteur d’odeur. Chaque type de récepteur d’odorat présente une forme différente et un ensemble de propriétés chimiques qui déterminent quelles odeurs peuvent se lier à lui et l’activer. La plupart de ces récepteurs reconnaissent plusieurs odeurs, et la plupart des odeurs peuvent se lier à plusieurs récepteurs différents. Ce qui code l’identité d’une odeur spécifique dans le cerveau est déterminé par la combinaison de récepteurs qui sont activés, et leur force relative d’activation.

Un animal comme une souris possède environ mille types de récepteurs d’odorat. Le fait de disposer d’un grand nombre de ces récepteurs aux formes diverses permet au système de détecter et de distinguer un très grand nombre d’odeurs uniques d’un point de vue chimique, notamment celles que l’animal n’a jamais rencontrées auparavant. La plupart des odeurs présentes dans l’environnement sont souvent un mélange de plusieurs types de molécules différentes. L’odeur de certaines fleurs peut être un mélange de plus de 100 composés chimiques différents.

Lorsqu’une molécule odorante se lie à un récepteur, les neurones sensoriels envoient des signaux électriques spécifiques dans des compartiments du cerveau appelés glomérules olfactifs. Différentes odeurs provoquent des schémas distincts d’activité électrique dans ces régions, ce qui génère une représentation neuronale spécifique de l’odeur dans le cerveau.

Une étape importante dans la compréhension de l’olfaction consiste à comprendre comment différentes classes d’odeurs correspondent à différents schémas de signaux électriques dans le cerveau.

Les experts en neuroscience supposent que, lorsque ces signaux subissent des étapes successives de traitement dans le cerveau, les représentations sensorielles des odeurs sont reformatées de manière à extraire les informations les plus utiles à la survie. Il peut s’agir de savoir si l’odeur provient d’un élément nutritif, indiquant une source potentielle de nourriture, ou d’aider l’animal à identifier si l’odeur provient d’un concurrent ou d’un prédateur potentiel.

Ces représentations sensorielles reformatées constituent la base de la perception des odeurs par les animaux et déterminent les actions qu’ils entreprennent en réponse à ces informations.

De l’odeur à l’action

Une fois que les informations concernant une odeur particulière atteigent le cerveau, elles suscitent souvent des comportements à la fois instinctifs et acquis. Les odeurs qui signalent un danger peuvent inciter l’animal à se figer ou à s’enfuir, tandis que les odeurs d’un membre de la même espèce peuvent inciter l’animal à marquer son territoire ou à se faire la cour.

Dans de nombreux cas, les animaux accomplissent ces tâches avec une précision et une efficacité incroyables. Il est encore courant d’utiliser des chiens/sauvetage de recherche pour retrouver des personnes égarées et des cochons pour trouver des truffes, car les technologies disponibles ne sont pas capables d’être aussi performantes.

Les animaux atteignent ce niveau de performance non seulement parce qu’ils sont capables de détecter et d’identifier une odeur. Ils sont également capables d’intégrer les caractéristiques de l’odeur, comme son intensité, avec des indices environnementaux, comme la direction du vent, et des indices internes, comme la faim. Toutes ces informations sont réunies pour générer des séquences spécifiques de comportements, comme « faire face au vent et avancer ».

Pour comprendre comment l’odeur guide ces comportements, les scientifiques mesurent ou manipulent l’activité cérébrale d’un animal pendant qu’il effectue des actions spécifiques. Pour ce faire, ils utilisent l’imagerie, l’électrophysiologie ou l’optogénétique, qui consiste à activer sélectivement des neurones spécifiques en les éclairant. Ces approches permettent aux chercheurs de comprendre comment les schémas d’activité cérébrale changent lorsqu’un animal modifie son comportement pour poursuivre une odeur, ou comment les indices environnementaux et internes se combinent pour produire une meilleure estimation de l’emplacement de son prochain repas.

Mener la science et la technologie par le bout du nez

Le système olfactif offre une occasion unique de comprendre comment le cerveau traite les informations environnementales et les traduit en comportement. Comparé à d’autres zones du cerveau, le circuit olfactif est plus simple dans sa structure et utilise moins d’étapes de traitement. C’est cette simplicité relative qui permet aux scientifiques comme nous de l’étudier de bout en bout et d’apprendre comment le cerveau fonctionne dans son ensemble.

La compréhension du fonctionnement du cerveau à travers le prisme de l’olfaction pourrait également ouvrir la voie à des développements transformateurs dans les domaines de l’ingénierie, des neurosciences et de la santé publique. Nos recherches devraient accélérer le développement de robots dotés de nez électroniques capables d’utiliser les odeurs pour rechercher des armes chimiques, des marées noires sous-marines et des fuites de gaz naturel dans des pipelines, dans des environnements où il peut être fastidieux ou dangereux pour les humains ou les animaux de se rendre. Les robots pourraient également être capables de rechercher des personnes disparues ou des victimes de catastrophes, ce qui est généralement fait par des chiens dressés.

Article traduit par la Rédaction de Science Infuse, article original paru dans The Conversation

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