Le traitement ambulatoire (sans hospitalisation) des patients atteints de Covid constitue un réel besoin. Il n’y a dans ce cadre que le Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir), antiviral en comprimés par voie orale disponible en accès précoce en France et que les médecins généralistes peuvent prescrire mais il faut le donner très vite, dans les 5 jours qui suivent les premiers symptômes. Les risques d’interactions médicamenteuses sont réels ce qui implique des précautions particulières et une surveillance. Le médicament n’est pas pour tout le monde. En outre, une étude publiée récemment modère l’enthousiasme du départ quant à son niveau d’efficacité.

Pourquoi l’interféron ?

Les interférons sont des molécules produites comme première ligne de défense par le système immunitaire en cas d’infection. Mais pour le SARS-CoV2 qui donne le Covid-19, on a constaté que la réponse des interférons naturels est faible. D’où l’idée de tester des interférons exogènes, comme l’interféron lambda pégylé.
L’intérêt potentiel des interférons c’est qu’ils sont activés de façon non spécifique, et ainsi un médicament à base d’interférons peut potentiellement être efficaces pour d’autres virus y compris celui de la grippe. On entrevoit ici le rêve d’un médicament universel utilisable quel que le virus de la prochaine pandémie.

Conception de l’étude

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée contre placebo menée chez des patients ambulatoires à risque de Covid sévère, au Brésil et au Canada. Elle fait partie d’un essai de plateforme appelé TOGETHER qui a commencé dès juin 2020. Les essais de plateforme sont adaptatifs, c’est-à-dire qu’ils évaluent différentes molécules en fonction des opportunités. On a vu de tels dispositifs d’essais cliniques au Royaume-Uni et en France dès 2020 pour le Covid-19.

On peut s’étonner qu’il n’y ait pas de centres aux États-Unis, le fabricant du médicament expérimental, Eiger BioPharmaceuticals, étant américain. Pas de quoi séduire la FDA, l’autorité de santé américaine en charge des autorisations de mise sur le marché. Et puis on comprend mieux pourquoi : cette étude n’a pas été initié par le laboratoire mais par des chercheurs académiques. C’est à n’en pas douter une seconde faiblesse du point de vue du régulateur, et cela signifie du retard à la clé pour le fabricant car il faudra à coup sûr faire une étude avec des centres cliniques aux États-Unis pour pouvoir déposer un dossier d’enregistrement.

Mais passons sur cet aparté réglementaire. Les patients brésiliens et canadiens sélectionnés avaient reçu un diagnostic de Covid confirmé et des symptômes depuis 7 jours au maximum, ainsi qu’au moins un facteur à haut risque de forme sévère comme par exemple l’âge (plus de 50 ans), une hypertension, un diabète. 1949 patients ont ainsi été inclus dans l’étude au total, répartis de façon aléatoire dans un groupe interféron et un groupe placebo. Remarque : la plupart des patients étaient vaccinés contre le Covid-19 avec au moins une dose.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était composite, constitué d’une hospitalisation en raison du Covid ou admission dans un servie d’urgences avec observation > 6 heures, dans les 28 jours suivant la randomisation.

L’interféron lambda pégylé (à la dose de 180 μg) était administré par injection sous-cutanée, et sous la même forme pour 825 patients ayant reçu le placebo, 193 patients ayant reçu le placebo par voie orale.

La moyenne d’âge des patients étaient de 43 ans (de 18 à 92 ans) et 57 % étaient des femmes. Les groupes sont équilibrés globalement en termes de caractéristiques démographiques et cliniques.

Voici le schéma de flux et de suivi des patients de la plateforme TOGETHER. À droite, on voit les autres traitements évalués, comme l’ivermectine et la fluvoxamine seule ou en association avec un corticoïde.

Résultats

Le risque d’hospitalisation pour Covid-19 ou d’admission aux urgences a été environ 50 % plus faible dans le groupe Interféron que dans le groupe placebo, et ce quel que soit le statut vaccinal. Néanmoins l’effet protecteur contre l’hospitalisation est nettement plus marqué chez les personnes non vaccinées.
En termes de sécurité d’emploi, l’incidence des événements indésirables étaient similaire dans les deux groupes de traitement.

Pour les amateurs, voici quelques données plus détaillées des résultats :

Ceux qui veulent aller plus loin iront lire la publication du New England Journal of Medicine.

Hypothèse (technique) en suspens

Les auteurs précisent que depuis la fin de cet essai, des recherches ont révélé qu’un polymorphisme dans le gène responsable de la réponse antivirale innée OAS1 a été lié à l’élimination du SARS-CoV-2, et qu’un haplotype commun pourrait indiquer une plus grande probabilité de réponse à l’interféron lambda pégylé et à d’autres interférons. En résumé, les auteurs pensent qu’il n’est pas impossible qu’on ait fait un bon choix en testant l’interféron lambda pégylé dans le Covid-19.

Et maintenant ?

Sur la base de ces résultats, on peut trouver ce traitement par interféron synthétique prometteur, avec une perspective de traitement à large spectre au moyen d’une simple injection sous-cutanée. Cela passe en ambulatoire. Il y a quand même des limitations avec une puissance faible de l’essai pour évaluer une réduction du risque de décès avec l’interféron, qui n’est pas significatif et reste donc une hypothèse. Et puis la polyvalence de l’interféron a aussi ses limitations : du fait qu’il se lient à de nombreux récepteurs dans l’organisme il sont associés (on étudie les interférons depuis longtemps) à pas mal d’effets indésirables. Mais l’avantage de l’interféron lambda pégylé, est qu’il est plus sélectif que les interférons naturels (type I), Cela explique peut-être le profil de tolérance favorable observé dans l’essai.
Aujourd’hui on ne peut s’empêcher de se dire : Et si on avait testé cet interféron synthétique au début de la pandémie, en 2020, voire 2021 ? Aujourd’hui on saurait ce qu’il vaut. En tout cas, on suivra avec intérêt les projets du fabricant sur la suite qu’il donnera à ce travail pour son produit.

Image d’en-tête : particules virales de SARS-CoV2 (jaunes) vues au microscope électronique à balayage (source Wikipédia)

Pour aller plus loin

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Le médicament associe trois molécules et est autorisé en France depuis mi-2021 à partir de l’âge de 12 ans. Fin 2022, son accès a été ouvert aux enfants dès l’âge de 6 ans, soit 700 petits patients prêts à le recevoir.

Physiopathologie

La mucoviscidose est une maladie génétique, due à une anomalie du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Si les deux parents sont porteurs de l’anomalie, les enfants sont atteints de la maladie. Le gène CFTR est impliqué dans la production de protéines qui forment des canaux de perméabilité aqueuse à la surface de certaines cellules dont celles qui tapissent les voies respiratoires mais aussi digestives. Grâce à ces canaux, le mucus est suffisamment fluidifié pour être évacué.

Les signes de la maladie sont un épaississement des sécrétions bronchiques qui finissent pas obstruer les voies respiratoires, car le mucus n’est plus éliminé. Toux, infections respiratoires, et au final destruction des poumons avec à la clé en dernier recours des greffes pulmonaires, voilà le lot des malades de la mucoviscidose.

Depuis 20 ans, la maladie est dépistée systématiquement à la naissance, permettant une prise en charge précoce indispensable, car l’altération de la fonction pulmonaire est progressive et dégénérative, il est donc important d’agir le plus tôt possible.

Mode d’action de Kaftrio

Kaftrio est issu de la recherche initiée il y a plus de 30 ans sur les anomalies du gène CFTR en cause. C’est ainsi qu’une mutation particulière, dite F508del a été repérée et mise en cause dans les anomalies cellulaires précitées. Kaftrio agit spécifiquement sur les protéines anormales produites par le gène CFRT F508del+ (porteur de la mutation F508del), rétablissement le fonctionnement des canaux protéiques.

Pour cela, trois principes actifs sont associés : l’éléxacaftor, l’ivacaftor et le tézacaftor qui agissent en synergie pour « réparer » différents sites des protéines formant les canaux insuffisamment fonctionnels. Il est à noter que Vertex commercialise initialement l’ivacaftor et le tézacaftor en bithérapie depuis 2015.

Ce n’est donc pas un traitement curatif de la maladie, mais il agit directement sur ses effets fonctionnels au niveau des organes, ce qui change littéralement la vie des patients. En effet, les résultats sont spectaculaire avec un mode de vie sain retrouvé et une stabilisation clinique.

Et les effets indésirables ?

Le profil de sécurité est favorable, mais il faut surveiller une éventuelle toxicité hépatique. Cela étant dit, on manque de recul en termes de nombre de patients traités et de durée de traitement. Un signal quand même : des troubles psychiques à type d’anxiété ou dépression ont été rapportés, ou encore une prise de poids en soi non inquiétante sauf si excessive.

Kaftrio dès 6 ans accueilli chaleureusement – 5 000 patients pouvant en bénéficier

Le 17 décembre dernier, l’association Vaincre la mucoviscidose et l’Association Grégory Lemarchal publiaient un communiqué commun : « Le plus beau cadeau de Noël pour les enfants atteints de mucoviscidose », se félicitant de l’extension d’indication de Kaftrio aux enfants de 6 à 11 ans, évaluant 700 nouveaux patients pédiatriques sur 5 000 patients totaux pouvant bénéficier de Kaftrio.

Le 18 décembre, le ministre de la Santé et de la Prévention François Braun faisait une annonce sur le réseau Twitter, publiant une missive d’Elsa, une petite patiente : « 

« À la petite Elsa qui m’a écrit et aux 5 500 enfants atteints de la mucoviscidose j’ai annoncé dans Le Journal du Dimanche qu’ils auront à présent tous accès à un traitement innovant, le Kaftrio. C’est la promesse d’un nouvel espoir pour ces enfants malades et leurs familles. »

La recherche médicale et pharmaceutique continue

Le médicament ne traite pas la cause de la maladie, pour cela il faudrait réparer le gène CFTR anormal. Thérapie génique ? peut-être un jour.
Conséquence : le traitement est à vie. Et il coûte cher : près de 200 000 euros par an. L’arrêté du 14 décembre 2022 modifiant la liste des spécialités pharmaceutique remboursables y a inscrit Kaftrio, entièrement remboursé par la Sécurité sociale, au titre du régime dit du « médicament d’exception« .

Et puis tous les malades ne peuvent pas en bénéficier car attention : seuls 70 % des patients sont porteurs de l’anomalie F508del que cible Kaftrio, et peuvent donc bénéficier du médicament selon l’indication en Europe et en France. Les autres restent sur le carreau (hors usage compassionnel donc accès hors AMM possible à ce jour pour quelques dizaines de patients).
Le combat de la recherche continue.

Image d’en-tête : logo de l’association Vaincre la mucoviscidose – dessin portrait de Gregory Lemarchal (source Wikipédia)

Pour aller plus loin

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