L’étude observationnelle menée sur 30 ans par des chercheurs de l’Université de Jyväskylä montre qu’une activité physique modérée réduit la mortalité, mais que trop d’exercice pourrait accélérer le vieillissement biologique. Cette recherche long terme sur près de 30 000 jumeaux finlandais remet en question les idées reçues sur les bienfaits de l’exercice intensif

L’activité physique prolonge-t-elle vraiment la vie ? Maintenir un niveau régulier voir élevé d’exercice physique est souvent perçu et expliqué comme étant une clé pour vivre plus longtemps et en meilleure santé. Mais une étude menée sur trois décennies par des chercheurs de l’Université de Jyväskylä, en Finlande, apporte un éclairage nuancé sur ce lien. Publiée en janvier 2025 dans European Journal of Epidemiology, cette recherche sur 22 750 jumeaux révèle qu’une activité modérée réduit la mortalité, mais que trop d’exercice pourrait accélérer le vieillissement biologique, sans pour autant atténuer les risques génétiques de maladies. Ces résultats interrogent les recommandations traditionnelles et soulignent l’importance d’un équilibre dans la pratique sportive.

Une étude sur trois décennies auprès de jumeaux

L’étude dirigée par Anna Kankaanpää, chercheuse postdoctorale au Centre de recherche en gérontologie (GEREC) de la Faculté des sciences du sport et de la santé de l’Université de Jyväskylä, a suivi 22 750 jumeaux finlandais nés avant 1958. Les données sur leur activité physique dans le cadre des loisirs ont été collectées via des questionnaires validés en 1975, 1981 et 1990, mesurant les équivalents métaboliques (MET) en heures par jour. Les participants ont été divisés en quatre groupes : sédentaire, modérément actif, actif et très actif. Leur mortalité a été suivie jusqu’en 2020, soit sur 30 ans.
Pour un sous-ensemble de 1 153 jumeaux, des échantillons de sang ont permis d’évaluer le vieillissement biologique grâce à des horloges épigénétiques, basées sur les changements de méthylation de l’ADN. Par ailleurs, des données génétiques étaient disponibles pour 4 897 jumeaux, permettant d’étudier l’impact de l’exercice sur les risques de maladies génétiques, comme les maladies cardiovasculaires.

Des jumeaux pour supprimer les biais liés à la génétique

Pourquoi des jumeaux, notamment monozygotes (homozygotes) ? Cela permet de minimiser les biais liés aux facteurs génétiques et environnementaux partagés, comme l’hérédité ou les conditions de vie précoces, supposant des premières années de vie partagées dans le même environnement. En comparant des jumeaux ayant des niveaux d’activité physique différents, les chercheurs peuvent isoler l’effet de l’exercice sur la mortalité et le vieillissement biologique, tout en contrôlant les variables génétiques qui pourraient influencer les résultats.

Activité modérée : des bénéfices, mais des limites aussi

Les résultats montrent qu’une activité physique modérée réduit la mortalité de 7 % par rapport au groupe sédentaire, confirmant les bienfaits d’un niveau d’exercice raisonnable. Cependant, une activité plus intense par des participants très actifs n’apporte aucun bénéfice supplémentaire en termes de mortalité. Les chercheurs ont également examiné l’impact du respect des recommandations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), soit 150 à 300 minutes d’activité modérée ou 75 à 150 minutes d’activité vigoureuse par semaine. Parmi les paires de jumeaux où l’un suivait ces recommandations sur 15 ans et l’autre non, aucune différence significative en termes de mortalité ou de risque de maladies génétiques n’a été observée.
Laura Joensuu, co-auteure de l’étude et chercheuse postdoctorale au GEREC, déclare : « Malgré un suivi prolongé et la prise en compte de divers biais, nous n’avons pas pu confirmer que suivre les recommandations de l’OMS réduit de manière causale la mortalité ou atténue le risque de maladies cardiovasculaires génétiques. »

Horloges épigénétiques : un outil pour mesurer l’âge biologique

Les horloges épigénétiques, utilisées dans cette étude pour évaluer le vieillissement biologique, sont des outils scientifiques qui mesurent les modifications chimiques de l’ADN, notamment la méthylation. Ce processus, qui consiste en l’ajout de groupes méthyles à certaines régions de l’ADN, influence l’expression des gènes sans modifier leur séquence. Avec le temps, ces modifications s’accumulent et reflètent l’âge biologique d’une personne, qui peut différer de son âge chronologique. En analysant ces marqueurs dans des échantillons de sang, les chercheurs peuvent estimer si une personne vieillit plus ou moins vite que prévu, offrant une fenêtre sur les effets du mode de vie, comme l’activité physique, sur le vieillissement cellulaire.

Une relation en forme de courbe en U avec le vieillissement biologique

Un constat frappant de l’étude concerne l’effet de l’activité physique sur le vieillissement biologique. Les chercheurs ont observé une relation en forme de U : les groupes sédentaire et très actif présentaient un vieillissement biologique accéléré par rapport au groupe modérément actif. Après ajustement pour des facteurs comme le tabagisme ou l’alimentation, le groupe très actif était, en moyenne, biologiquement plus âgé de 1,2 an que le groupe modérément actif et de 1,6 an que le groupe actif.
Elina Sillanpää, professeure au GEREC et autrice correspondante, explique : « Le vieillissement biologique était accéléré chez ceux qui faisaient le moins et le plus d’exercice. Cette absence de lien direct entre une activité physique intense et un vieillissement plus lent suggère que l’âge biologique ne joue pas un rôle central dans la relation entre exercice et mortalité.

Les biais classiques des études observationnelles

Les chercheurs soulignent très justementque les études observationnelles comme celle-ci, peuvent être influencées par des biais. Par exemple, un état de santé sous-jacent peut limiter l’activité physique et entraîner une mortalité plus élevée, faussant ainsi les résultats. « Un état pré-maladie peut limiter l’exercice et finalement causer la mort, et non le manque d’exercice lui-même », précise Sillanpää. De plus, les associations positives entre activité physique et réduction de la mortalité observées dans d’autres études pourraient refléter un mode de vie globalement plus sain, plutôt que l’exercice seul.
L’étude a tenté de minimiser ces biais en utilisant des jumeaux, notamment monozygotes, pour contrôler les facteurs génétiques et environnementaux, et en ajustant les résultats pour divers facteurs de confusion, comme le tabagisme ou la consommation d’alcool. Malgré cela, les conclusions restent prudentes.

Implications pour la santé publique

Ces résultats remettent en question l’idée qu’un niveau élevé d’activité physique est toujours bénéfique. Si une activité modérée offre des bénéfices similaires à une activité intense en termes de mortalité tout en évitant un vieillissement biologique accéléré, les campagnes de santé publique pourraient davantage encourager des pratiques accessibles, comme la marche ou le jardinage. Cela rendrait les recommandations plus inclusives, notamment pour les populations moins mobiles ou âgées.
L’étude suggère également que les bénéfices de l’exercice pourraient être amplifiés par un mode de vie sain global, incluant une alimentation équilibrée et l’absence de tabagisme, plutôt que de se focaliser uniquement sur des niveaux élevés d’activité physique.

Quels messages retenir ?

L’étude de l’Université de Jyväskylä montre que l’activité physique modérée est bénéfique pour réduire la mortalité, mais que trop d’exercice peut accélérer le vieillissement biologique sans offrir de bénéfices supplémentaires. Ces résultats rappellent que, comme souvent, la modération plutôt que l’excès est la clé pour une vie saine et équilibrée. Bouger et faire du sport reste essentiel, mais avec mesure, pour profiter pleinement d’effets bénéfiques sur la santé.

Illustration d’en-tête : Filip Mroz

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Une étude publiée dans la revue scientifique ‘Cell’ en avril 2025 dévoile les avancées en géroscience et introduit la géromédecine de précision, une discipline prometteuse visant à personnaliser la prise en charge du vieillissement. Objectif : prévenir les maladies liées à l’âge et prolonger la durée de vie en bonne santé grâce à des approches innovantes basées sur la biologie et les données

Le vieillissement, un processus inéluctable, est depuis longtemps au cœur des préoccupations humaines. Mais si vieillir en bonne santé devenait une réalité accessible à tous ? C’est le pari de la géromédecine de précision, une nouvelle discipline mise en lumière dans une revue scientifique récente parue dans Cell. En s’appuyant sur les avancées de la géroscience, qui est l’étude des mécanismes biologiques du vieillissement, les chercheurs proposent une approche révolutionnaire pour comprendre et gérer ce processus. Mais comment cette science pourrait-elle transformer notre rapport à l’âge ? Synthèse

Comprendre les racines du vieillissement en identifiant ses caractéristiques

Pour mieux lutter contre les effets du vieillissement, il faut d’abord en comprendre les mécanismes. Depuis plusieurs années, les scientifiques ont identifié des caractéristiques du vieillissement, qui regroupent les processus biologiques à l’origine du déclin de notre organisme. Parmi les 12 déjà établies, on trouve des phénomènes comme l’instabilité génomique qui cause des dommages à l’ADN), la sénescence cellulaire qui conduit à ll’arrêt de la division des cellules ou encore l’inflammation chronique dont nous avons parlé récemment dans ces colonnes en lien avec la diététique.

Dans la revue publiée dans Cell, les auteurs vont plus loin en proposant deux nouvelles caractéristiques : les altérations de la matrice extracellulaire, qui est le « ciment » qui soutient les tissus, et l’isolement psychosocial, un facteur de plus en plus reconnu pour son impact sur la santé des seniors. Avec ces ajouts, le total s’élève désormais à 14 caractéristiques. Ces découvertes permettent de mieux cerner les cibles potentielles pour ralentir le vieillissement et prévenir les maladies associées, comme les démences séniles dont la maladie Alzheimer ou les maladies cardiovasculaires.

Gérogènes et gérosuppresseurs : les clés génétiques du vieillissement

Le vieillissement n’est pas seulement une question d’usure : il est aussi influencé par notre patrimoine génétique. Les chercheurs ont identifié deux types de gènes impliqués dans ce processus : les gérogènes, qui accélèrent le vieillissement, et les gérosuppresseurs, qui le freinent. Par exemple, le gène APOE ε4 est connu pour augmenter le risque de maladies comme Alzheimer ; c’est même le facteur de risque principale de la forme sporadique de la maladie d’Alzheimer. tandis que le FOXO3A, un facteur de transcription chromosomique, est un gérosuppresseur, ce qui signifie qu’il est associé à une longévité accrue.

Ces gènes offrent des pistes concrètes pour des traitements ciblés. Des médicaments comme l’évolocumab, qui agit sur le gène PCSK9 pour réduire le cholestérol (médicament commercialisé comme hypocholestérolémiant sour le nom de Repatha), ou l’association dasatinib (commercialisé comme anticancéreux) + quercétine (antioxydant commercialisé comme complément alimentaire), qui élimine les cellules sénescentes, sont à l’étude. Ces traitements pourraient non seulement traiter des maladies spécifiques, mais aussi agir en amont pour ralentir le vieillissement global de l’organisme.

La géromédecine de précision : une approche sur mesure

C’est ici qu’intervient la géromédecine de précision, un concept central de l’étude publiée dans Cell. Contrairement à la médecine traditionnelle, qui traite les maladies généralement après apparition des sympt$ômes, cette nouvelle discipline cherche à anticiper et à prévenir les problèmes liés à l’âge. Comment ? En s’appuyant sur des biomarqueurs multi-omiques , des données issues de la génomique, de la protéomique ou encore de la métabolomique afin de dresser un portrait précis de la santé de chaque individu. Ce champ d’étude de biotechnologie est d’ailleurs appelé « multiomique ».

L’idée est simple : identifier les dérèglements avant qu’ils ne deviennent pathologiques. Par exemple, une analyse pourrait révéler une inflammation chronique ou une accumulation de lésions infracliniques, permettant d’intervenir précocement. Cette approche proactive pourrait révolutionner la prise en charge des seniors, en leur offrant des interventions personnalisées adaptées à leur profil biologique.

Vers des essais cliniques innovants

Pour concrétiser ces avancées, les chercheurs appellent à la mise en place d’essais cliniques d’un nouveau genre. Ils proposent une conception multicentrique impliquant des volontaires sains, suivis au moyen de diagnostics multi-omiques. Ces participants recevraient des interventions personnalisées comme des ajustements de mode de vie ou des traitements ciblés et seraient évalués à travers des biomarqueurs cliniques, comme les fonctions cognitives ou la capacité physique.

De telles études cliniques permettrait de valider l’efficacité de la géromédecine de précision et d’obtenir une approbation réglementaire pour ces nouvelles approches. Si les résultats sont concluants, cela pourrait ouvrir la voie à une adoption à grande échelle, transformant la médecine du vieillissement en une science prédictive et préventive.

Les défis à relever

Malgré ces perspectives enthousiasmantes, des obstacles subsistent. Le recueil et l’analyse des données multi-omiques nécessitent des technologies coûteuses et une expertise pointue. En outre, la mise en place d’études cliniques de grande ampleur demande des financements conséquents et une coordination internationale.
Enfin, des questions éthiques se posent : comment garantir un accès équitable à ces innovations pour éviter qu’elles ne profitent qu’à une élite ?

Quoi qu’il en soit, la géromédecine de précision, en s’appuyant sur les découvertes de la géroscience, ouvre des perspectives inédites pour vieillir en bonne santé. En ciblant les mécanismes du vieillissement à un niveau individuel, cette approche pourrait non seulement prolonger notre durée de vie en bonne santé, mais aussi réduire le fardeau des maladies liées à l’âge. Si les défis techniques et éthiques sont relevés, cette révolution scientifique pourrait transformer notre société, en faisant du « bien vieillir » une réalité pour tous. Reste à voir si les promesses d’aujourd’hui deviendront les solutions de demain.

Illustration d’en-tête : Andrea pour Science infused

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On dit que l’argent ne peut pas acheter l’amour. Mais peut-il vous faire gagner du temps ? C’est ce qu’espère découvrir le milliardaire américain Bryan Johnson.

Cet homme de 45 ans dépenserait des millions chaque année pour tenter d’inverser le vieillissement et retrouver le corps de ses 18 ans (sans acné semble-t-il). Pour y parvenir, il s’astreint à un régime alimentaire et à un programme d’exercice physique rigoureux, prend de nombreux compléments alimentaires et se soumet à de fréquentes analyses pour décrypter le fonctionnement de ses organes. Il a également essayé de nouvelles procédures pour rajeunir son corps, notamment en s’injectant le plasma sanguin de son fils âgé de 17 ans.

La quête de Bryan Johnson a non seulement suscité beaucoup d’attention en ligne, mais elle a également amené de nombreuses personnes à se demander dans quelle mesure son objectif ultime est réalisable : notre corps peut-il vraiment être plus jeune que notre âge calendaire ?

Il existe deux manières interdépendantes de mesurer son âge. La première, l’âge chronologique, est la plus facile à comprendre. Il ne s’agit en fait de rien d’autre que de savoir depuis combien de temps on est en vie. L’estimation la plus précise est la date et l’heure figurant sur notre acte de naissance.

Toutefois, en l’absence de preuves documentaires (de façon typiques dans le cadre de fouilles archéologiques ou d’expertises médico-légales), il existe plusieurs techniques permettant d’estimer l’âge chronologique. La meilleure méthode consiste sans doute à examiner les dents, et plus particulièrement leurs « lignes cémentaires » annuelles, qui ressemblent aux anneaux de croissance des arbres, ainsi que les modifications de la dentine (qui se trouve sous l’émail et soutient la structure de la dent).

Comment mesurer son âge « véritable » ?

L’âge biologique, quant à lui, reflète l’augmentation exponentielle des risques de maladie ou de décès d’un organisme au fil du temps. Grossièrement, il s’agit de la vitesse à laquelle notre corps subit la perte de fonctionnement.

Si la plupart des espèces vieillissent, il existe quelques rares créatures sur la planète qui ne vieillissent pas, comme la praire d’Islande (ou cyprine). Les chances de mourir sont si faibles que certains spécimens vivants aujourd’hui sont suffisamment vieux pour qu’Henri VIII ait pu les manger dans un bol de soupe.

Pourtant, si nous vieillissons tous, nous ne perdons pas tous nos capacités fonctionnelles à la même vitesse. En outre les systèmes organiques du corps déclinent à des rythmes différents. Cela signifie que l’âge biologique de certaines personnes peut être plus jeune ou plus vieux que la moyenne de leur âge chronologique.

Prenons l’exemple d’un marathonien américain de 70 ans qui a établi un record du monde dans sa catégorie d’âge en 2018, et comparons-le à un grand nombre de ses pairs dont l’état de santé est précaire ou qui sont placés en soins de longue durée. Cela montre comment l’âge biologique peut être dissocié de l’âge chronologique.

Il existe plusieurs manières d’estimer l’âge biologique. Étonnamment, l’une des meilleures façons est incroyablement simple : utiliser ses yeux. La recherche montre que les estimations de l’âge faites en observant une personne sont tout aussi bonnes que certaines techniques plus complexes d’évaluation de l’âge biologique.

Une autre étude a révélé que les fumeurs, les personnes obèses et les personnes en mauvaise santé étaient tous perçus par leurs pairs comme étant plus âgés que leur âge chronologique. Étant donné que ces facteurs augmentent effectivement l’âge biologique, cela montre à quel point le simple fait d’observer quelqu’un peut être précis.

Un autre indicateur simple mais puissant de l’âge biologique est la mesure de la force de préhension d’une personne, qui tend à diminuer avec l’âge en raison de la perte de masse musculaire. D’autres facteurs, tels que la maladie, l’obésité et le manque de forme physique, peuvent également influer sur cette force. Une faible force de préhension est un signe que votre âge biologique est probablement plus élevé que votre âge civil.

D’autres méthodes plus complexes d’estimation de l’âge biologique consistent à analyser le fonctionnement de plusieurs organes et à examiner l’inflammation stérile, qui mesure le nombre de molécules inflammatoires circulant dans l’organisme (une concentration élevée n’est pas une bonne nouvelle). Pour mesurer l’âge biologique d’une personne, on peut également examiner les modifications épigénétiques de l’ADN, la longueur des extrémités chromosomiques ou le nombre de cellules sénescentes. Toutefois, ces deux dernières méthodes ne fournissent généralement qu’une estimation approximative.

Rester jeune

Si vous espérez remonter le temps et « inverser le vieillissement« , le meilleur moyen pour commencer est de vous concentrer sur votre mode de vie.

Faire de l’exercice régulièrement, arrêter de fumer, boire avec modération, surveiller son poids et manger beaucoup de fruits et légumes sont autant de choses simples qui font une énorme différence en ce qui concerne l’âge biologique. Il existe une différence d’environ 15 ans d’espérance de vie entre une personne qui fait quatre de ces cinq choses et une personne qui n’en fait aucune.

Il existe également des traitements en cours de développement qui pourraient rapidement et significativement inverser le vieillissement, s’ils passent efficacement l’évaluation sur les rongeurs à celle sur les humains.

Par exemple, des chercheurs ont démontré que l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus est une cause primaire du vieillissement chez les souris. L’élimination de ces cellules a permis d’améliorer à la fois la santé et la durée de vie des souris.

Ces études ont également comparé les effets de l’élimination des cellules sénescentes tout au long de la vie de l’animal à ceux de leur accumulation, puis de leur élimination lorsque la souris est âgée. Les deux interventions améliorent la santé et la durée de vie des souris, et la dernière pourrait à juste titre être décrite comme « inversant le vieillissement« .

De nombreuses tentatives sont en cours pour reproduire ces effets chez l’humain, tandis qu’une série d’autres techniques visant à améliorer la santé en fin de vie sont également à l’étude. Le succès de l’une ou l’autre de ces techniques pourrait réduire considérablement les coûts des soins médicaux et révolutionner la façon dont nous vivons nos dernières années.

De mon point de vue, les tentatives de Bryan Johnson pour inverser le vieillissement sont un mélange de pratique et d’espoir. Toutefois, son objectif à long terme d’atteindre l’âge de 200 ans est peut-être un peu optimiste.

Image d’en-tête : Andrew Heald

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Science infuse/Citizen4Science » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence. Ne vous laissez pas tromper par le schéma d’une cellule simplifiée en deux dimensions. Cette minuscule structure de la vie renferme un univers complexe de machinerie moléculaire qui se construit, se met en mouvement et se décompose en permanence.

Les cellules utilisent les milliers de protéines différentes qui les composent comme des outils pour façonner leur environnement interne. Dans cet environnement se trouvent des compartiments spécialisés, appelés organites, qui assurent les fonctions de la cellule. Deux organites importants dans les cellules sont les mitochondries et le réticulum endoplasmique, qui produisent de l’énergie et assemblent les protéines, respectivement.

Comme l’activité cellulaire de routine génère des sous-produits toxiques qui peuvent endommager la cellule, un système d’élimination est nécessaire pour dégrader et recycler ces molécules à l’intérieur des cellules. L’un de ces processus est l’autophagie, une forme d’autoconsommation que les cellules utilisent pour éliminer et recycler les composants anormaux ou excédentaires, notamment les protéines et les organites. Dérivé du grec, le terme se traduit littéralement par « s’auto-manger ». En 2016, le biologiste cellulaire Yoshinori Ohsumi a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur l’autophagie. L’autophagie est essentielle à la santé et à la longévité cellulaires. Lorsque ce processus ne fonctionne pas bien, il est lié à plusieurs maladies humaines, notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires et le cancer.

Nous sommes des chercheurs qui étudient comment l’autophagie est activée dans les cellules. Dans nos travaux récemment publiés, nous avons examiné deux régulateurs clés de ce processus et identifié un rôle unique que l’un d’eux joue dans la dégradation des mitochondries et qui pourrait servir de cible potentielle pour traiter certaines maladies.

Autophagie et maladies humaines

Le lien entre l’autophagie et les maladies est complexe et mal compris.

Par exemple, l’autophagie semble jouer un rôle paradoxal dans le cancer. D’une part, certaines études ont montré que, puisque ce processus supprime les tumeurs en éliminant les matières potentiellement dangereuses, une autophagie réduite ou altérée peut rendre une cellule cancéreuse. D’autre part, l’activation de l’autophagie après la formation d’une tumeur peut favoriser le cancer en l’aidant à s’adapter et à survivre, ce qui peut entraîner une résistance aux traitements.

Ces résultats suggèrent qu’il est particulièrement important de comprendre les étapes et le moment précis de l’autophagie lorsqu’il s’agit de cibler ce processus comme stratégie de traitement du cancer. Les chercheurs évaluent les effets anticancéreux de deux médicaments contre le paludisme, la chloroquine et l’hydroxychloroquine, qui bloquent les étapes finales de l’autophagie. Jusqu’à présent, leur efficacité varie selon le type et le stade du cancer.

Un dysfonctionnement de l’autophagie joue également un rôle important dans la plupart des maladies neurodégénératives. L’agrégation de protéines anormales dans les cellules du cerveau est une caractéristique commune de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la SLA. Certains scientifiques pensent que l’accumulation de ces protéines est due, au moins en partie, à un déclin de leur dégradation par autophagie.

L’autophagie est également importante pour la santé cardiaque. Les chercheurs ont constaté que l’autophagie dans le cœur décline avec l’âge et contribue aux maladies cardiovasculaires. La diminution de l’autophagie dans les cellules du muscle cardiaque entraîne une accumulation de déchets cellulaires qui peuvent affecter leur capacité à se contracter et même provoquer leur mort. Avec moins de cellules et moins de contraction, l’accumulation de matières toxiques dans les cellules du muscle cardiaque peut finalement conduire à une insuffisance cardiaque.

Destruction des mitochondries par la mitophagie

Pour que l’autophagie soit efficace, elle doit se débarrasser spécifiquement des seules protéines ou organites endommagés au sein de la cellule. Une dégradation incontrôlée priverait une cellule de ses besoins fondamentaux.

Cela est particulièrement vrai pour les mitochondries, car les cellules dépendent d’elles pour une grande partie de leur production d’énergie. Notre équipe s’est beaucoup intéressée à la manière dont les cellules s’assurent que l’autophagie des mitochondries, également appelée mitophagie, élimine uniquement les mitochondries dysfonctionnelles tout en épargnant les parties saines de la cellule. Une mitophagie dysfonctionnelle a été liée entre autres au cancer, à la neurodégénérescence et aux maladies cardiovasculaires.

Le processus d’autophagie débute lorsque la cellule commence à former une membrane à proximité des protéines ou des organites endommagés. Cette membrane se transforme en une vésicule, ou sac, appelée autophagosome, qui englobe le matériel endommagé. Il fusionne ensuite avec une autre structure cellulaire interne remplie d’acide, appelée lysosome, qui l’aide à dégrader sa cargaison.

La bécline 1est une protéine connue pour favoriser la formation d’autophagosomes dans les cellules. Cependant, son rôle dans la mitophagie est controversé, en partie parce que l’on sait très peu de choses sur sa proche parente la bécline 2. Nous avons voulu démêler les fonctions de ces deux protéines et déterminer leur rôle dans la mitophagie. Pour ce faire, nous avons utilisé des modèles de cellules humaines et de souris pour examiner comment la présence ou l’absence de ces deux protéines affectait l’autophagie.

Nous avons découvert que l’activation d’une région unique de la bécline 1 lui permet de promouvoir la formation d’autophagosomes à côté des mitochondries dysfonctionnelles, facilitant ainsi leur dégradation dans les cellules humaines. Comme une région similaire n’est pas présente dans la bécline 2, cela signifie que seule la bécline 1 pourrait être essentielle à la mitophagie.

De manière intéressante, nous avons également pu observer la présence de la bécline 1 à des points de contact discrets entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique pendant la mitophagie. Cela corrobore les recherches émergentes suggérant que les interactions physiques entre ces organites facilitent le transfert de certaines molécules nécessaires à la fabrication des autophagosomes. Nos travaux indiquent que seule la bécline 1 favorise l’engloutissement des mitochondries endommagées à ces endroits. La bécline 2 pourrait jouer un rôle différent dans l’autophagie et dans d’autres conditions.

Cibler l’autophagie pour des traitements

L’autophagie représente une cible thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies variées. Notre équipe étudie actuellement comment l’autophagie contribue à l’agrégation des protéines et au dysfonctionnement des mitochondries dans le cœur, et nous travaillons à la mise au point de nouveaux outils pour mesurer ce processus dans des modèles cellulaires et animaux.

Cependant, les stratégies thérapeutiques visant à réguler l’autophagie sont compliquées par le fait qu’il s’agit d’un processus complexe en plusieurs étapes qui implique de nombreuses protéines différentes. Certaines maladies peuvent nécessiter de cibler les premières étapes de la formation des autophagsosomes, tandis que d’autres peuvent nécessiter de se concentrer sur le moment où ils fusionnent avec les lysosomes. En outre, différents états pathologiques peuvent bénéficier de l’activation ou de l’inhibition de l’autophagie. Il reste encore beaucoup à faire pour identifier toutes les protéines spécifiques qui régulent chaque étape de la voie de l’autophagie et pour savoir comment les cellules régulent ce processus aussi bien dans une situation de bonne santé qu’en cas de maladie.

Nous pensons qu’en aidant les cellules à mieux exploiter le pouvoir de l’autophagie dans un univers moléculaire complexe, nous pourrons les entraîner à suivre les trois R : Réduire, Réutiliser, Recycler – pour favoriser la santé et la longévité.

Image d’en-tête : Illustration d’un autophagosome (double membrane bleu clair à droite) engloutissant du matériel cellulaire. David S. Goodsell and Daniel Klionsky/RCSB PDB-101, CC BY-SA

Pour aller plus loin

Texte paru initialement en anglais dans The Conversation, traduit par la Rédaction. La traduction étant protégée par les droits d’auteur, cet article traduit n’est pas libre de droits. Nous autorisons la reproduction avec les crédits appropriés : « Citizen4Science/Science infuse » pour la version française avec un lien vers la présente page.

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L’auteur principal est Tony Wyss-Coreay du département de neurologie et sciences neurologiques de la Stanford University School of Medecine, Stanford aux États-Unis. Cela fait plus de 20 ans qu’il travaille sur le « rajeunissement cérérbral » avec son équipe.

Financement philanthropique

En préambule, notons que les travaux de Tony Wyss-Coray et son équipe à Stanford ont été largement subventionnés par la philanthropie, pour ses recherches sur la « résilience du cerveau » et l’étude de son déclin cognitif : que peut-on faire pour prévenir, retarder, ou inverser ce déclin ?

Avec le temps, le cerveau voit ses capacités décliner en ce qui concerne les fonctions cognitives usuelles. Il est également soumis à des risques croissants de développement de maladie neurodégénératives, comme les démences séniles, maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson,…

Ne pas négliger le LCR dans l’étude du vieillissement cérébral

On s’intéresse beaucoup aux mécanismes physiopatholgiques de l’organe neuronal lui-même, la matière qui constitue le cerveau lui-même, mais un élément clé est également le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans lequel le cerveau baigne.
Son étude chez l’animal comme chez l’homme montre que sa composition change énormément au fil du temps et avec le vieillissement. C’est pourquoi les chercheurs ont eu l’idée d’ injecter par perfusion dans le cerveau de souris du « LCR juvénile », c’est-à-dire prélevé chez des souris jeunes.

Ce qui peut être bénéfique par injection dans le LCR est enthousiasmant, car il faut savoir que le cerveau est protégé par la barrière hémato-encéphalique, qui empêche l’accès de nombreux médicaments au cerveau (et aussi d’agents pathogènes bien heureusement, c’est son rôle).

Effets significatifs sur la mémoire

Les résultats montrent effectivement une amélioration de la composition du liquide lui-même mais surtout, des résultats comportementaux significatifs tels que l’amélioration de la mémoire des souris âgées ayant bénéficié de ces injections dans le cadre de l’expérimentation.

Dans quelle mesure ? Pour faire des comparaisons, tenant compte des correspondances d’âge souris-homme, les chercheurs considèrent que les souris qui avaient un âge équivalent à celui d’un humain de 65 ans, ont retrouvé des capacités de mémoire de celui d’un humain de 45 ans.

Faire perdurer les effets bénéfiques

On peut aussi s’interroger sur la durée des effets bénéfiques de ces injections puisque le LCR se régénère naturellement. L’effet n’est-il donc pas très transitoire, une fois le LCR juvénile éliminé ?
La durée de l’expérimentation était ici de quelques semaines. et les effets positifs ont perduré sur cette durée. Pour les auteurs, il est possible que l’effet soit prolongé au-delà, éventuellement en allant vers une étape d’induction par le cerveau lui-même de la production des cellules identifiées comme impliquées dans les processus d’amélioration de la mémoire.

L’enjeu clé de l’identification des facteurs impliqués

On le comprend cette phase expérimentale nécessite, pour aller plus loin, d’identifier les facteurs, substances ou cellules, qui sont impliqués dans cet effet d’amélioration de la mémoire, pour trouver éventuellement des moyens de stimuler le cerveau pour qu’il les fabrique lui-même, ou bien alternativement, pour envisager de les fabriquer synthétiquement afin de pouvoir les administrer comme un produit de « rajeunissement du cerveau ».

Les chercheurs ont identifié au moins un facteur qui semble être impliqué car en l’injectant aux souris, ils ont retrouvé les effets de l’injection de « LCR juvénile ». Ce composé peut être synthétisé.
De là, on peut se mettre à rêver de comprimés « anti-vieillissement cérébral » que l’on prendrait passé un certain âge ou en cas de problèmes de mémoire liés à l’âge. On en est loin, mais l’idée n’est pas du tout farfelue étant donné le résultats de ces recherches. Les chercheurs qui ont mené ces travaux chez l’animal sont plutôt optimistes quant à ces développements.

Élucider les mécanismes physiopathologiques

C’est le principe pour comprendre comment le vieillissement fonctionne mais aussi tous les troubles et maladies que l’on souhaite prendre en charge : déterminer quels sont les facteurs et substances en cause, comment ils agissent, pour savoir comment agir à la source.

Les travaux publiés dans Nature sont le fruit aussi de recherches dans les domaines moléculaires et génétiques qui ont permis d’identifier le facteur cité plus haut, la protéine Fgfl7. Pourquoi les auteurs pensent-ils pouvoir induire le cerveau à la produire ? C’est parce que les neurones (qui eux sont dans la matière interne du cerveau, pas le LCR) fabriquent ce facteur de croissance qui est nécessaire aux fonctionnement d’un type de cellules particulier : les oligodendrocytes.

Et quel est le rôle des oligodendrocytes ? Il est essentiel, il permet la myélinisation des axones en formant une gaine de myéline autour d’eux. C’est vital pour le fonctionnement des cellules neuronales.

L’espoir qui naît avec ces travaux : vivre avec son cerveau en bon état et aussi alerte que le jour de ses 20 ans, pour toute la vie !

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Alex Cagan étudie les processus évolutifs dans les tissus somatiques. Ses recherches se concentrent sur la caractérisation des mutations et de la sélection dans les tissus sains et sur leur lien avec le cancer et le vieillissement.

Il est le premier auteur d’un article paru le 13 avril dans la prestigieuse revue scientifique Nature, intitulé :

Le taux de mutations somatiques varie en fonction de la longévité chez les mammifères

La Rédaction a envisagé de vous livrer une vulgarisation scientifique de ce travail, puis finalement a préféré donner la parole à Alex Cagan lui-même qui eu la superbe idée de cette vulgarisation avec des illustrations signées de sa main !

Tutoriel illustré et mis à jour par Alex Cagan

Nous avons intégré l’histologie et la génomique pour fournir une description sans précédent des mutations somatiques chez les mammifères.

Pourquoi avons-nous fait cela ?

En vieillissant, nos cellules accumulent des dommages à l’ADN. L’étude précise des mutations somatiques dans les tissus normaux n’est possible que depuis peu, et notre connaissance des mutations somatiques est actuellement très limitée en dehors de chez l’homme.

Nous sommes des mosaïques moléculaires – Évolution somatique

Paradoxe de Peto

Des questions importantes sont restées sans réponse.
Le risque de cancer est censé augmenter avec la taille du corps. Pourtant, il ne semble pas y avoir de corrélation entre la taille corporelle et le risque de cancer chez les espèces.
Les taux de mutation somatique auraient-ils évolué pour devenir plus faibles chez les grands animaux ?

L’incidence du cancer n’est pas corrélé au nombre de cellules présentes dans un organisme.
Les baleines nous forcent à nous interroger sur nos hypothèses.

Nous vieillissons tous, mais les causes du vieillissement restent débattues.
Depuis des décennies, on spécule que les mutations somatiques pourraient contribuer au vieillissement. Si c’est le cas, la théorie prédit que les taux de mutation somatique seraient inversement proportionnels à la durée de vie des espèces.

Cancer et vieillissement : les deux faces d’une même pièce ?

En d’autres termes, on pourrait s’attendre à ce que les espèces qui vivent peu accumulent des mutations somatiques relativement rapidement…

alors que l’on pourrait s’attendre à ce que les espèces qui vivent longtemps accumulent des mutations somatiques relativement lentement…

L’analyse comparative de la mutagenèse somatique pourrait donc faire la lumière sur la diversité des processus mutagènes entre les espèces et sur le rôle de la mutation somatique dans le cancer et le vieillissement.

Nous avons travaillé avec des collaborateurs exceptionnels pour obtenir des échantillons biologiques de 16 espèces de mammifères de tailles et d’espérances de vie différentes (y compris les superstars des études sur le cancer et le vieillissement : les rats-taupes nus !)

En intégrant l’histologie, la microscopie à capture laser et la génomique, nous avons séquencé le génome entier de 208 cryptes intestinales individuelles provenant de 56 individus.

Pourquoi les cryptes coliques ?
Parce que ce sont des unités histologiquement identifiables, relativement faciles à micro-disséquer au laser. De plus, toutes les cellules d’une crypte partagent un ancêtre commun récent, ce qui nous permet de quantifier les taux de mutation somatique. Enfin, tous les mammifères en possèdent

Nous avons développé un pipeline pour identifier les mutations somatiques de chaque espèce malgré la qualité variable de l’assemblage du génome. Nous avons confirmé que les cryptes étaient clonales et que les mutations s’accumulaient linéairement avec l’âge chez toutes les espèces.

Trois signatures mutationnelles sous-tendent les spectres à travers les espèces, avec une certaine variation dans leurs contributions relatives entre les espèces.

De façon remarquable, nous trouvons une échelle inversée des taux de mutation somatique avec la durée de vie, une prédiction de longue date de la théorie somatique du vieillissement. Ceci est cohérent avec un rôle causal des mutations somatiques dans le vieillissement. Et cela bien que nous débattions d’autres explications possibles.

En d’autres termes, malgré un facteur de variation de la longévité d’environ 30 et une facteur de variation de taille corporelle d’environ 40 000, la charge des mutations en fin de durée de vie n’a varié que d’environ 3 fois entre les espèces.

Si vous vous intéressez au vieillissement, veuillez consulter la note complémentaire 1 de l’article pour accéder à des considérations théoriques sur l’évolution du vieillissement et la nature multifactorielle du vieillissement, qui peuvent apporter une aider à l’interprétation et à la contextualsation de nos résultats.

Nous supposons que les mutations somatiques pourraient contribuer au vieillissement par une sélection positive sur les mutations qui provoquent des expansions clonales de cellules phénotypiquement aberrantes.

Les expansions clonales colonisent les tissues au fil du temps

Les mutations somatiques sélectionnées positivement dans les cellules souches favoriseraient la prolifération par rapport à la différenciation et pourraient conduire à des destins cellulaires biaisés, entraînant des déséquilibres de type cellulaire.

…alors que la sélection pour une prolifération accrue dans les tissus entretenus par l’auto-duplication des cellules souches différenciées pourrait favoriser la dé-différenciation, la perte de spécialisation fonctionnelle et la production réduite de produits protéiques clés.

Par conséquent, il semble peu probable que les mutations somatiques ponctuelles contribuent de manière significative au vieillissement par des effets délétères directs sur les cellules mutantes, la sélection positive de clones mutants égoïstes [un élément génétique « égoïste » se dit d’un élément génétique favorisant sa propre transmission au détriment du reste du génome de l’organisme considéré, NDT] constitue un mécanisme plausible par lequel les mutations somatiques pourraient contribuer au vieillissement.

Nous notons que la faible corrélation entre la masse corporelle et le taux de mutation somatique après correction de la durée de vie suggère que la réduction du taux de mutation n’a pas été un mécanisme courant pour réduire le risque de cancer chez les espèces à forte corpulence. D’autres mécanismes semblent plus probables.

C’est maintenant que les choses sérieuses commencent, car nous cherchons à comprendre précisément quels aspects du vieillissement pourraient être affectés par une mutation somatique. Dans quelle mesure ces tendances existent-elles au-delà des mammifères ? L’étude des espèces à grande longévité peut-elle nous en apprendre davantage sur la maintenance du génome ? Restez à l’écoute…

Traduction : Science infuse avec l’aimable autorisation d’Alex Cagan

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Toute forme de vie connue est mortelle, c’est un processus naturel. Donc génétiquement programmé. Vieillir est-il pour autant inéluctable, si on élucide les mécanismes de cette programmation ? Scientifiquement, il semblerait que non. À travers le monde, les recherches sur les mécanismes du vieillissement vont bon train, La recherche intensive sur le cancer y participe aussi, puisqu’elle cherche à comprendre comment les cellules cancéreuses parviennent à proliférer sans fin – d’ailleurs le mécanisme d’action de nombreux médicaments d’immunothérapie dans ce domaine ont des cibles évocatrices, comme « ligand de mort programmée ».

Le projet embarque Shinya Yamanaka, chercheur nobélisé référent dans le domaine

Toujours est-il qu’Alto Labs a décroché le jack-pot : 3 milliards de dollars, du jamais vu pour une start-up, avec parmi les contributeurs des milliardaires comme Jeff Bezos. Et surtout Iuri Milner, milliardaire et entrepreneur russo-israëlien qui avait initié le projet en mode philanthropique. De quoi faire pâlir la recherche universitaire, d’autant que tout est à faire en termes de résultats probants, Mais un atout d’Altos Labs est de taille : l’aventure embarque un chercheur qui est l’un des initiateurs des recherches fondamentales en reprogrammation cellulaire : Shinia Yamanaka
On notera aussi la présence de Jennifer Doudna, la coéquipière d’Emmanuelle Charpentier pour le prix Nobel de Chimie l’an dernier pour les outils génomiques Crispr-Cas9.

Ancien chirurgien orthopédiste reconverti à la recherche biomédicale lors d’un stage post-doctoral à San Francisco, le Pr Yamanaka travaille sur les cellules souches pluripotentes induites et la reprogrammation des cellules somatiques. Il partage son temps en tre Kyoto et San Francisco. Il s’est vu décerner le prix Nobel de médecine en 2012 avec John Gurdon pour la découverte de la reprogrammation de cellules matures en cellules pluripotentes.
En pratique, ses travaux ont démontré in vivo qu’il était possible de faire rajeunir des cellules via injection d’un cocktail de 4 gènes, les amenant à un état originel primitif, pour les faire ensuite repartir dans le sens habituel mais avec une nouvelle jeunesse.

Ainsi, le vieillissement cellulaire apparaît comme réversible : ses travaux ont pu être reproduits et améliorés jusqu’à des expériences in vivo chez l’animal (souris), avec à la clé une augmentation de la longévité des animaux très significative.

Deux sites au démarrage, des partenariats public/privé

Le communiqué de presse inaugural du 19 janvier 2022 indique que la biotech démarre ses activité à San Diego aux États-Unis et à Cambridge au Royaume-Uni, avec une multitude de partenariats pour recueillir l’expertise autant industrielle qu’académique, y compris au Japon.

Voilà un programme qui devrait satisfaire les milliardaires investisseurs, car il s’agit d’une quête vers la jeunesse éternelle, bref vers l’immortalité, c’est-à-dire la seule chose qu’ils ne peuvent pas acheter. Enfin jusque-là.

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