Ces nouveaux venus promettent de soulager les crises de migraine quand les triptans échouent ; entre espoir, limites et critiques sur leur évaluation, un point sur ce que change vraiment ces molécules

Alors que la migraine gâche la vie de millions de personnes, de nouvelles armes thérapeutiques entrent dans l’arène. Pour les 10 millions de Français touchés par la migraine, majoritairement des femmes, le traitement des crises aiguës pourrait connaître un tournant. Si les triptans règnent en maîtres depuis 35 ans, deux nouvelles classes de médicaments, les gépants et les ditans (notamment le lasmiditan), entrent en scène. Mais entre promesses d’innovation et limites pratiques, que changent-ils vraiment ? Une vaste méta-analyse récente remet les pendules à l’heure.

Triptans : une révolution née dans les années 1990

Introduits en Allemagne dès 1993, les triptans ont transformé la prise en charge des migraines aiguës. Développés à partir des recherches sur la sérotonine, ces vasoconstricteurs ciblent les récepteurs 5-HT1B/1D pour stopper la douleur en court-circuitant les mécanismes vasculaires et neurologiques de la crise. Leur succès a été fulgurant : aujourd’hui, le sumatriptan, pionnier du genre, reste le plus prescrit, suivi par l’élétriptan ou le rizatriptan. Disponibles sous formes pharmaceutiques variées (comprimés, pulvérisateurs nasaux, injections), ils dominent un marché mondial évalué à plusieurs milliards d’euros, bien que leur usage reste limité . Une étude publiée en 2020 (« Acute treatment patterns in patients with migraine newly initiating a triptan » par Lipton et al. dans Headache: The Journal of Head and Face Pain) révèle que parmi les nouveaux utilisateurs de triptans, 51 % ne renouvellent pas leur prescription dans les 12 mois, et 44 % dans les 24 mois, suggérant une sous-utilisation ou un abandon fréquent. En cause, les effets indésirables des triptans parfois peu compatibles avec certaines pathologies sous-jacentes notamment cardiovasculaires.

Gépants : l’alternative ciblée

Les gépants, comme le rimégépant (Vydura®, Pfizer) ou l’ubrogépant (Ubrelvy®, Abbvie), bloquent les récepteurs du CGRP, un peptide clé dans la douleur migraineuse. Leur avantage ? Une action rapide par voie orale sans vasoconstriction, contrairement aux triptans, ce qui les rend adaptés aux patients à risque cardiovasculaire. Le rimégépant, disponible en France mais non remboursé, soulage la douleur en deux heures chez 20 % des patients à 75 mg, contre 11 % sous un placebo (études publiées dans The Lancet, New England Journal of Medicine). Les effets indésirables (nausées, étourdissements) sont rares et proches de ceux observés sous placebo.
Pour les patients chez lesquels les triptans échouent ou ceux présentant des contre-indications, les gépants sont donc une bouffée d’air.

Lasmiditan : un ditan sous surveillance

Le lasmiditan (Reyvow®, Eli Lilly), premier et unique représentant de la classe des ditans, cible les récepteurs 5-HT1F dans le cerveau, évitant la vasoconstriction. Une méta-analyse de quatre études montre qu’il double les chances d’être sans douleur en deux heures et réduit le besoin de traitements d’urgence. Une aubaine pour les patients exclus des triptans. Mais ses effets indésirables, principalement à type de vertiges, fatigue et paresthésies ainsi que et son impact sur la conduite posent problème. Un risque de syndrome sérotoninergique en cas d’interaction médicamenteuse est aussi noté.

Une méta-analys parue en septembre 2024 dans le British Medical Journal (BMJ) initulée « Comparative effectiveness and tolerability of treatments for acute migraine: network meta-analysis » a évalué 137 essais cliniques randomisés portant sur plus de 89 000 patients. Elle compare l’efficacité et la tolérance de divers traitements de la crise migraineuse, dont les triptans (comme le rizatriptan), les gépants (comme le rimégépant), et le lasmiditan, en utilisant le critère de la disparition de la douleur à deux heures. Les triptans, notamment le rizatriptan, se sont révélés nettement plus efficaces que les nouveaux traitements comme le rimégépant.
Mais ces résultats sont-ils bien suffisants ? C’est là qu’au-delà des chiffres, intervient la méthodologie.

« Placebomania » : un gâchis méthodologique ?

La question se pose, car sans études comparatives avec les triptans, il est difficile de trancher. Mais rendons à César le terme placebomania, que nous avons emprunté à notre confrère la revue Prescrire, connue depuis des décennies pour son indépendance et libre critique des laboratoires pharmaceutiques, passant à la loupe le véritable rapport bénéfices/risques des médicaments commercialisés. Nous sommes ainsi bien d’accord avec Prescrire : les nouvelles molécules, évaluées uniquement contre placebo, n’ont pas été confrontés aux triptans, référence établie.
L’Agence européenne du médicament (EMA) justifie ce choix par « l’importance de l’effet placebo » dans la migraine. Un argument qui laisse perplexe sur sa pertinence, puisque dans un essai bien conçu est en double aveugle (ni les patients ni le personnel médical qui mène l’étude ne savent ce que chaque patient prend entre le médicament testé et le produit de contrôle), cet effet placebo est similaire entre les groupes donc éliminé. Ainsi, la comparaison à un traitement éprouvé est pertinente, et la justification de l’EMA pour justifier le manquement ne tient pas la route. Les esprits critiques férus de méthodologie et d’éthique comprennent dès lors que la placebomania prive les patients de données solides sur les progrès réels, dessert les soignants dans leurs choix et au final les patients et la santé publique.

Quel avenir pour les patients atteints de migraine ?

Les gépants et le lasmiditan élargissent l’arsenal thérapeutique, un espoir pour ceux que les triptans laissent sur le carreau. Mais leur coût élevé et leur efficacité moindre freinent leur essor. Certains experts médicaux jugent que les triptans restent sous-utilisés malgré leur rapport efficacité-prix imbattable. Les nouveaux traitements, eux, se positionnent comme des recours précieux, pas comme des remplaçants. Le fait qu’ils n’aient pas été comparés directement aux triptans est cependant problématique, alors que d’autres gépants en spray nasal comme l’ubrogépant et zavégépant sont en attente d’approbation européenne.

Illustration d’en-tête : Aarón Blanco Tejedor

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On vous en parlait il y a un an en vous préconisant de les oublier : suivre notre recommandation n’était pas vain, puisque désormais, votre pharmacien l’exclut de ses produits en vente libre ; l’Ordre des pharmaciens et plusieurs syndicats de pharmaciens notamment s’étaient associés à l’ANSM pour alerter sur leurs dangers ; une décision qui se démarque de l’autorisation maintenue au niveau de l’Union européenne

Notre article d’octobre 2023 faisait suite immédiate à un communiqué très ferme de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicaments et des produits de santé), chargée d’autoriser les médicaments en France et ses modalités de délivrance. conjointement avec l’Ordre national des pharmaciens et plusieurs syndicats de pharmaciens, et deux associations professionnelles d’ORL et de médecine générale. Une décision française qui prend les devants sur l’autorisation européenne de vente libre qui perdure

Les médicaments concernés

Voici un rappel, à toutes fins utiles, des spécialités interdites de vente libre : Actifed Rhume, Actifed Rhume jour et nuit, Dolirhume Paracétamol et Pseudoéphédrine, Dolirhumepro Paracétamol Pseudoéphédrine et Doxylamine, Humex Rhume, Nurofen Rhume, Rhinadvil Rhume Ibuprofène/ Pseudoéphédrine, Rhinadvilcaps Rhume Ibuprofène/ Pseudoéphédrine, et tout autre médicament à base de pseudoéphédrine administré par voie orale.
Cette mesure, d’un point de vue réglementaire, se traduit par leur inscription à la liste I des substances vénéneuses, pour lesquelles l’ordonnance est de mise.
Vous avez déjà donc pu remarquer dans votre pharmacie la disparition de ces médicaments habituellement visibles derrière le comptoir des pharmaciens et que vous pouviez jusque là acheter librement. À vos risques et périls, ce qui avouons-le, pose problème évident.

Rapport bénéfice-risque en question

Ce rapport est la clé de l’évaluation des médicaments. Tout médicament présente des effets indésirables. On tient donc compte du rapport entre les effets recherchés du médicament (ses bénéfices) et les risques d’effets indésirables auxquels ils exposent. C’est ce qu’on appelle la « balance » bénéfice-risque. Elle doit être favorable, plus ou moins largement selon l’indication. Ici, on parle de rhume, une affection bénigne, sans doute désagréable, qui disparaît spontanément en 7 à 10 jours. Or, si le principe actif des médicaments visés, la pseudoéphédrine, apporte une certaine utilité pour déboucher le nez, principal symptôme désagréable du rhume, son administration par voie orale expose à un effet systémique et non pas uniquement local au niveau du nez. Son action de vasoconstriction des vaisseaux qui soulage le nez agit alors sur d’autres vaisseaux sanguins, par exemple au niveau du cerveau et du cœur, ce qui est susceptible, de provoquer respectivement AVC et infarctus du myocarde. Il est important de noter que ce ne sont pas les seuls patients fragilisés qui sont concernés. Les rapports de cas font état de patients touchés alors qu’ils ne présentent aucun facteur de risque. Des tels cas ont été malheureusement rapportées, rarement mais pas suffisamment exceptionnellement pour passer outre. Risquer deux urgences graves et vitales pour soulager un rhume ? La question est donc clairement non, et désormais en France, cela passe par le retrait de la vente libre via prescription médicale obligatoire.

L’ANSM maître en France malgré le maintien de l’autorisation de l’EMA

Si l’agence équivalente de l’ANSM, l’Agence européenne des médicaments de l’Union européenne (EMA) a bien de son côté lancé une évaluation de pharmacovigilance dans l’UE, malgré les cas rapportés, non spécifiques à la France, elle n’a pas à ce jour remis en cause l’autorisation des médicaments oraux à base de pseudoéphédrine. Pourtant, l’enquête de l’EMA a révélé de nouveaux risques pour ces médicaments, de type neurologique comme des syndromes d’encéphalopathie réversible postérieure (SERP) et des syndromes de vasoconstriction cérébrale réversible.
Il faut bien comprendre que les autorisations de mise sur le marché son déposées au niveau européen, et non dans chaque pays. Cela n’empêche pas pour autant une agence de santé nationale dans l’UE de restreindre l’autorisation d’un produit autorisé dans l’UE. C’est exactement ce qu’a fait l’ANSM. Cette mesure vient d’être prise (applicable depuis avant-hier, 11 décembre. Ce n’est pas faute pourtant d’avoir tenté la prévention plutôt que l’interdiction : mise à disposition de fiches pratiques destinées aux patients dans les pharmacies, interdiction de publicité grand public, communications régulières sur les dangers de ces produits. Les rapports de cas d’effets indésirables graves n’ont par la suite pas faibli, corrélé même avec une (nouvelle) augmentation des ventes des laboratoires commercialisant ces médicaments à l’automne 2024.

La décision d’ordonnance obligatoire va-t-elle freiner l’usage ?

Forcément, on s’attend à une chute mécanique des ventes pour ces produits que le pharmacien ne conseillait plus que rarement voire pas du tout, et donc surtout, l’impossibilité désormais de les demander au comptoir de la pharmacie. C’est donc maintenant les médecins qui supporteront leur vente. S’agissant de produits considérés comme inutiles, le corps médical a la possibilité d’achever leur existence. Vont-ils le faire ? Rien n’est moins sûr, car on sait que les médecins ont la main lourde sur les prescriptions pour maintenir à flot leur patientèle. S’agissant de produits jusque-là en vente libre, certains patients pourraient être demandeurs face à leur médecin. L’ANSM demande aux médecins prescripteurs de bien évaluer la balance bénéfice/risque pour chaque patient, dans le cas où ils souhaiteraient malgré tout prescrire ces médicaments. Le pharmacien reste évidemment le contrôleur de la pertinence des ordonnances ; il est invité par l’ANSM à continuer à informer les patients des risques graves de ces médicaments ; pour les patients dont il connaît les facteurs de risque, il lui appartiendra d’être vigilant lui aussi.

Image d’en-tête : Andrea Piacquiado

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L’autorité sanitaire française a publié un communiqué au ton ferme le 22 octobre : les vasoconstricteur par voie orale sont fortement déconseillés en raison de leurs dangers avérés et de leur faible utilité

L’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicaments et des produits de santé) n’y va pas par quatre chemins et pour cela s’associe à l’Ordre national des pharmaciens, au Collège de la médecine générale , au Conseil national professionnel d’ORL et à plusieurs syndicats de pharmaciens d’officine pour ce communiqué publié conjointement. : la liste de 8 médicaments incriminés est ainsi publiée , dont le boîtes sont représentées sur l’image qui illustre cet article : Il s’agit d’Actifed Rhume, Actifed Rhume jour et nuit, Dolirhume Paracétamol et Pseudoéphédrine, Dolirhumepro Paracétamol Pseudoéphédrine et Doxylamine, Humex Rhume, Nurofen Rhume, Rhinadvil Rhume Ibuprofène/ Pseudoéphédrine, Rhinadvilcaps Rhume Ibuprofène/ Pseudoéphédrine.

La pseudoéphédrine orale en cause

Qu’ont donc en commun tous ces médicaments ? le coupable est la pseudoéphédrine, un vasoconstricteur utilisé pour déboucher le nez. En réduisant le diamètre des vaisseaux, le médicament va lutter contre leur vasodilatation provoquée par le rhume qui fait gonfler les muqueuses et provoque un encombrement du nez.

On l’utilise sous forme de spray nasal, soumis à prescription médicale, ou sous forme de comprimés associée à un antalgique (paracétamol ou ibuprofène) et/ou un antihistaminique (anti-allergique). Dans ce dernier cas, la vente est libre et ce sont ces produits par voie orale qui sont mis en cause.

Les risques, même si faibles, ne sont pas anodins : infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux (AVC). Ils augmentent si ces prises de comprimés sont associés à la prise sous forme de pulvérisations nasales.

Réévaluation en cours dans l’Union européenne

Ces dangers ne sont pas nouveaux, ils sont connus et des actions de sensibilisation du public ont déjà eu lieu. Mais les professionnels du médicament et l’autorité sanitaire s’inquiètent de la persistance de cas pour des effets indésirables qui s’avèrent très graves quand ils surviennent.

L’ANSM est au front auprès de l’Agence européenne des médicament (EMA) de pour demander une réévaluation du rapport bénéfice/risque de ces médicaments en Europe au mois de février dernier. L’autorité sanitaire française espère la suspension voire le retrait des autorisations de mise sur le marché des médicaments concernés au niveau de l’Union européenne entière.

Soigner le rhume sans médicaments

L’ANSM rappelle que le rhume guérit spontanément en 7 à 10 jours, et que les soins consistent donc à prendre en charge les symptômes d’inconfort qu’il génère; et tout particulièrement le nez bouché. Un maître-mot : l’hydratation. Il faut boire suffisamment et humidifier la muqueuse nasale et pour cela, utiliser des solutions de lavage : le simple sérum physiologique ou des sprays d’eau de mer ou d’eau thermale. Il convient d’associer à cela le maintien d’une atmosphère suffisamment fraîche soit 18 à 20 °C au maximum, d’aérer les pièces et dormir avec la tête surélevée.

Depuis 3 ans, des brochures sont distribuées dans les pharmacies à destination du public, elle expose les effets indésirables graves mais parfois très graves des médicaments oraux contenant de la pseudoéphédrine, en voici un extrait :

Désormais, le message de l’autorité sanitaire et des professionnels du médicament est renforcé : oublions ces médicaments de confort sans véritable utilité en contrepartie d’une mise en danger évitable. La directrice de l’ANSM, Christelle Ratignier-Carbonneil, a résumé la problématique de façon choc sur France-Info hier :

« On ne risque un AVC pour un nez bouché ».

Toujours est-il que ces médicaments vont rester disponibles dans les rayons des pharmacies pendant la longue procédure de réévaluation initiée récemment par l’EMA.

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L’EMA a publié le 22 juin un rapport sur ses activités de surveillances des effets indésirables des médicaments pendant la crise sanitaire et en premier lieu des vaccins. Une remise des pendules à l’heure utile en ces temps de désinformation qui exploite la grande quantité de données disponibles

La pharmacovigilance est une science hautement technique. Elle vise à identifier les indésirables des médicaments tout au long de leur vie, avant et après la commercialisation. Avec les vaccins contre le Covid et leur administration à raison de dizaines de milliards de doses e en un temps record, des quantités faramineuses d’événements ont eu lieu suite à la vaccination.

Ce qu’il est important de savoir, c’est que coïncidence n’est pas causalité. Le vaccin n’est pas un antidote contre le cours ordinaire de la vie dont les accidents et les maladies. En pratique, certains ont joué sur les aspects quantitatifs (volume gigantesque d’événements indésirables survenus dans le cadre d’une vaccination de masse) mais aussi qualitatifs, en se focalisant sur les événements graves mais aussi imputant d’office ces effets au vaccin, sans lien de causalité prouvée.

Voici une infographie de l’association Citizen4Science diffusée début 2021 pour expliquer la problématique de l’exploitation pas toujours à bon escient des données de pharmacovigilance

1 milliard de doses de vaccins, 2 millions de rapports de cas

L’EMA et les États membres ont développé des mesures et des outils à grande échelle pour un suivi de la pharmacovigilance étroit visant à recueillir, analyser et accéder à un volume de données colossal pendant les campagnes de vaccination anti-Covid-19. Un plan de surveillance global a été élaboré en novembre 2020, avant le début de la vaccination. Pour ce faire, les États membres ont encouragé au niveau national le signalement par les citoyens et soignants de tout effet suspect et/ou significatif/sévère suite à la vaccination.

Dans l’Union européenne, c’est près d’un milliard de doses de vaccins contre le Covid-19 qui ont été administrées en 2021 et 2022, pour 2 millions de rapports de cas individuels collectés dans la base Eudravigilance des effets indésirables suspects. Les événements indésirables d’intérêt étaient suivis quasiment en temps réel.

Parallèlement, les fabricants de vaccins anti-Covid étaient tenus de fournir des rapports mensuels de profil de sécurité d’emploi pendant au moins 6 mois après l’autorisation de leurs produits, et de mettre en place un outil de suivi minutieux des données d’utilisation. Le PRAC, comité de sécurité de l’EMA a ainsi examiné 56 rapports de ce type jusqu’en décembre 2022.

Tout cela a été complété par des études de preuves dans le monde réel (« real-world evidence« ) ayant pour but de mieux caractériser les problèmes de sécurité identifiés notamment dans les différents types de population (par ex. les femmes enceintes, les personnes atteintes de pathologies spécifiques,…). 11 études de ce type ont eu lieu et le rapport de l’EMA paru ce jour en comprend 6 menées à terme.

Des effets indésirables en grande majorité légers à modérés

Il y a eu des effets indésirables signalés en quantité, et c’est normal. À la base, un vaccin active le système immunitaires donc il peut y avoir et il y a souvent des signes et symptômes à type de réactions indésirables, sans compter les réactions au site d’injection. Cela fait donc, pour 1 milliard de doses administrées de très nombreux effets indésirables légers, et aussi, dans une moindre mesure, pas mal d’effets modérés.
Le souci, ce sont les effets sévères et graves pour leur dangerosité. Leur fréquence a été évaluée à 1 personne pour 10 000 vaccinés.

À noter : L’EMA fait état d’une nouvelle entité clinique rare associée aux vaccins anti-Covid-19 à vecteur adénoviral : le syndrome de thrombose-thrombocytopénie (STT). Cette nouveauté n’est pas lié aux vaccins de nouvelles technologie à ARNm.

Les deux chiffres à retenir sont donc, en fréquence sur un milliard de doses administrées : 0,2 % de cas d’effets indésirables signalés 0,01 % de personnes touchées par un effet indésirables grave à l’échelle de l’Union européenne pendant ces 2 années de pandémie. Il s’agit bien de fréquences d’événements rapportés post-vaccination sans lien de causalité et non uniquement des effets imputés au vaccin.

Base de donnée Eudravigilance visitée 10, 5 millions de fois en 2022

C’est le triomphe de la science ouverte ou « open science » : ces plus de 10 millions de consultations sont selon l’EMA 4 fois plus importantes qu’en 2019. L’Agence européenne des médicaments se targue donc d’une « extraordinaire transparence, communication et engagement », elle rapport 50 mises à jours mensuelles de mise à jour sur la sécurité des vaccins contre le Covid-19, 30 conférences de presse, 4 réunions publiques, et d’autres événements ad hoc en 2021 et 2022.

On ne pourra pas arguer le contraire, mais constater le revers de la médaille : la surexploitation de ces données de pharmacovigilances professionnelles à mauvais escient pour désinformer. La pharmacovigilance est un métier, et par ailleurs comme dit en introduction, il est facile de jouer sur un « effet loupe » en se concentrant sur les effets indésirables – certes regrettables et qu’il ne faut pas banaliser – pour alarmer la population et présenter un tableau trompeur de l’excellent rapport bénéfice/risque des vaccins contre le Covid-19.

La pharmacovigilance continue, l’EMA publiera d’autres rapports sur ces vaccins dans le futur.

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