Le CRF, outil essentiel pour garantir la qualité des données cliniques

Le cahier d’observation (CRF, Case report form) est l’outil de travail sur le terrain des médecins participant à des essais cliniques. Ce document, spécifique à chaque étude, contient des formulaires standard de recueil des données qui seront analysées pour obtenir les résultats de l’étude.

L’OMS a eu la bonne idée de constituer un tel cahier d’observation spécialement pour les enquêtes épidémiologiques des cas d’hépatites infantiles mystérieuses qui sévissent actuellement, dont nous vous avons livré hier le bilan à fin mai.

Ce document « CRF » contient près de 20 pages de recueil de données anonymisées. En effet, on attribue un code (numéro de participant) au patient objet de l’étude de cas, inscrit en en-tête de chaque page du CRF.

Le CRF comporte différentes sections permettant de recueillir les données de différentes natures :

• admission à l’hôpital
• données démographiques
• description des symptômes
• évaluations cliniques
• antécédents médicaux
• statut Covid (infections, vaccinations)
• prise de médicaments
• résultats des analyses biologiques, radiologiques, etc.
• Traitement de l’hépatite
  
  
  

Voici quelques exemples de formulaires constituant le CRF :

Le socle de base des données à recueillir, et comment les recueillir

Avec un CRF ouvert pour chaque patient concerné, on s’assure de recueillir un socle de base d’informations nécessaires pour l’analyse de cette épidémie, à la recherche de ou des causes de cette affection.

Le CRF comporte des instructions pour le recueil des données, et il y a un document d’accompagnement des « Variables minimales suggérées pour le recueil et l’étude des cas concernés, ainsi qu’un tableau Excel type et un guide d’analyses de laboratoire intermédiaire.

L’harmonisation des données est importante pour des résultats fiables au moment où l’on compile ces données multi-patients. Les CRF permettent également de revenir sur des données qui questionnent ou semblent erronées en faisant référence très précisément à la donnée située dans tel formulaire au sein du CRF.

Vive les bonnes pratiques cliniques, vive les bonnes pratiques de gestion des données, pour des données fiables, et des analyses fiables au final.

En espérant que ce dispositif aidera au final à trouver la cause de ces hépatites d’origine inconnue.

Image d’en-tête : histopathologie de l’hépatite aiguë avec désorganisation lobulaire et inflammation lymphocytaire associée, formation de corps acidophiles (flèche) et bilirubinostase. Source Wikimedia

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Nous vous en avions un mois après le 1er signalement de cas déclarés début mai en raison d’un débat entamé en mode complotiste sur les réseaux sociaux par le « Twitter med ». Nous avions ensuite partagé le point pédagique de Conor Meehan, microbiologiste anglais.
Depuis, soit plus d’un mois, les cas ont continué d’apparaître. On vous résume le dernier point de situation de l’OMS qui date du 27 mai.

650 cas entre le 5 avril et le 26 mai dans 33 pays

Des cas non cessé d’être rapporté et l’on ne sait toujours pas ce qui en est la cause.

Rappelons la définition de cette pathologie en prenant la définition de Santé Publique France qui se calque sur celle de l’OMS.

La distribution des cas est la suivante :

Classification des cas par pays

En France à fin mai, il y avait 2 cas confirmés et 2 cas en cours d’investigation.

Pour l’ensemble de ces cas :

• 38 soit 6 % ont nécessité une greffe de foie
• 9 soit 1 % ont entraîné le décès
• 75 % des cas concernent des enfants de moins de 5 ans
• 22 soit 14 % des cas parmi 117 pour lesquels l’information est disponible, ont conduit à une admission en soins intensifs
  
  
  
• 60,8 % des 181 cas ayant été l’objet d’un test étaient positifs à l’adénovirus tous types confondus
• 12,2 % des 188 cas ayant été l’objet d’un test PCR étaient positifs au SARS-CoV2. Une sérologie n’était disponible que pour 26 cas dont 19 (73,1 %) de positifs. 84,1 % soit 63 cas sur 63 avec information vaccinale disponible n’avaient pas reçu le vaccin anti-Covid
  
  

Diagnostic d’exclusion – investigations

Les investigations sont longues. Aujourd’hui sont exclues pour ces cas les hépatites A à E.
Le SARS-CoV2 et /ou un adénovirus ont été détectés dans de nombreux cas bien que les données soient incomplètes.
Le Royaume-Uni rapporte une co-circulation des ces virus mais aucune hypothèse n’est disponible à ce sujet en termes de pathogenèse.

On n’exclut toujours pas de nombreuses causes possibles, aussi les investigations épidémiologiques, cliniques, toxiques, histopathologiques et toxicologiques ainsi que les analyses de laboratoire se poursuivent.

Des enquêtes sont également prévues pour déterminer si les cas détectés sont « supérieurs aux niveau de base attendus ». Cela semble signifier que l’OMS n’exclut pas une surdétection artificielle pour un phénomène (hépatites pédiatriques d’origine inconnue) qui n’est pas nouveau en soi.

Évaluation des risques : modérée

L’OMS considère que pour ces hépatites pédiatriques d’origine inconnue, les cas sont cliniquement plus sévères et conduisent à une proportion importante de défaillances hépatiques, par comparaison aux données antérieures dans cette catégorie.
Il existe des informations médicales cliniques, histopathologiques et de laboratoire limitées globalement pour ces cas.
Peut-être les cas sont-ils en fait sous-détectés dans certains lieux en raison d’une capacité de surveillance limitée.
On ne connaît ni la source, ni le mode de transmission des agents étiologiques potentiels, il n’est donc pas possible de savoir comment les cas peuvent se disséminer.
Une transmission inter-humaine n’est pas à exclure d’autant qu’il existe quelques cas présentant un lien entre personnes d’un point de vue épidémiologique.
L’adénovirus a souvent été retrouvé (75 % des cas anglais) et souvent le type 41. Pourtant ce type ne provoque pas habituellement le tableau clinique que l’on voit avec ces cas.

Questionnements étiologiques

L’adénovirus reste néanmoins un cause « plausible » pour l’OMS, bien que ne pouvant entièrement expliquer ces cas.
La pandémie pourrait être en cause en raison des confinements avec peut-être une susceptibilité accrue des enfants au virus.
Pourquoi pas un nouvel adénovirus, ou encore une co-infection adénovirus/SARS-CoV2 conduisant à une activation cellulaire immunitaire superantigénique (comme les PIMS).

Hypothèse intéressante également de l’OMS : l’amélioration des analyses de laboratoire en association avec des niveaux accrus de transmission communautaire de l’adénovirus pourrait être la cause d’une détection accrue d’adénovirus, qui serait en fait fortuite et non la cause de ces hépatites pédiatriques.

À suivre et en attendant, l’OMS préconise évidemment un suivi très rigoureux des cas, de leur détection et des enquêtes épidémiologiques à mener, et des précautions et mesures sanitaires pour la population : distanciation, aération, préparation des aliments, lavage des mains, etc.

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Au cours des derniers mois, le nombre de cas d’hépatites sévères chez les enfants de moins de 10 ans a fortement augmenté au Royaume-Uni. Entre janvier et le 8 avril 2022, 74 cas ont été signalés à l’Agence britannique de sécurité sanitaire (UK Health Security Agency – UKHSA), dont 49 en Angleterre, 13 en Écosse et 12 autres répartis entre le Pays de Galles et l’Irlande du Nord.

D’autres cas isolés ont aussi été identifiés aux États-Unis, en Espagne et en Irlande.

(au 1^er mai, l’Organisation mondiale de la Santé avait reçu 228 signalements de cas probables provenant de 20 pays. Plus de 50 autres cas étaient en cours d’investigation, dont deux en France, selon Santé publique France. En outre à l’heure où nous publions ces lignes, le bilan est de 348 cas au niveau mondial, ndlr).

L’hépatite sévère est très rare chez l’enfant, et la cause de cette augmentation des cas très inhabituelle n’a pas encore été identifiée. La théorie la plus vraisemblable est que ces hépatites résulteraient d’une infection virale. Pourraient-elles être liées à l’infection par le SARS-CoV-2, le coronavirus qui cause le Covid-19 ? Existe-t-il d’autres explications ?

Les causes de la maladie peuvent être diverses, mais chez les enfants, l’hépatite est généralement associée à des infections virales. Les virus les plus couramment impliqués sont les cinq virus de l’hépatite : A, B, C, D et E. D’autres virus, comme les adénovirus, peuvent aussi provoquer une hépatite, mais ils sont plus rarement impliqués.

Ce qui est inhabituel dans les cas d’hépatites pédiatriques qui nous préoccupent, c’est qu’aucun des cinq virus de l’hépatite n’a été détecté chez les jeunes patients touchés. Ce qui exclut donc de fait la cause la plus courante de la maladie, et laisse les autorités de santé publique en quête d’une explication…

Qu’appelle-t-on « hépatite » ?

Avant tout, rappelons ce qu’est l’hépatite, et en quoi elle est liée aux infections virales. Le terme « hépatite » décrit une inflammation du foie.

L’inflammation est une réaction immunitaire non spécifique qui se produit suite à une infection ou à une blessure. Elle est le signe que le corps essaie de combattre une cause de maladie potentielle. Chez les enfants, les symptômes comprennent généralement certains des éléments suivants (mais pas tous) : des urines foncées, des selles grises, un jaunissement de la peau et des yeux (appelé jaunisse) et une température élevée.

Grâce à des soins médicaux appropriés, l’hépatite peut généralement être guérie. Néanmoins, il arrive que l’état de certains patients requière de procéder à une transplantation du foie. À la mi-avril, six enfants britanniques avaient dû subir une telle greffe, selon l’Organisation mondiale de la santé.

Les causes de la maladie peuvent être diverses, mais chez les enfants, l’hépatite est généralement associée à des infections virales. Les virus les plus couramment impliqués sont les cinq virus de l’hépatite : A, B, C, D et E. D’autres virus, comme les adénovirus, peuvent aussi provoquer une hépatite, mais ils sont plus rarement impliqués.

Ce qui est inhabituel dans les cas d’hépatites pédiatriques qui nous préoccupent, c’est qu’aucun des cinq virus de l’hépatite n’a été détecté chez les jeunes patients touchés. Ce qui exclut donc de fait la cause la plus courante de la maladie, et laisse les autorités de santé publique en quête d’une explication…

Adénovirus et hépatites

Les adénovirus sont couramment responsables d’infections chez l’être humain, en particulier chez les enfants. Presque tous ont été infectés au moins une fois par un adénovirus avant l’âge de dix ans.

Habituellement, ces virus provoquent des infections des poumons et des voies respiratoires, ce qui se traduit généralement par des symptômes de rhume ou, parfois, par une pneumonie. Dans certains cas, principalement chez les enfants de cinq ans et plus, les adénovirus peuvent aussi provoquer une « fièvre pharyngo-conjonctivale » (« pool fever », littéralement « fièvre de la piscine »), qui se traduit par un mal de gorge, de la fièvre et une inflammation des yeux.

Cependant, il arrive que, chez les patients immunodéprimés (autrement dit chez toute personne dont le système immunitaire ne fonctionne pas correctement, comme les personnes ayant subi une greffe d’organe ou suivant un traitement contre le cancer), les adénovirus provoquent en de rares occasions une hépatite.

Mais il est extrêmement rare d’observer un tel nombre de cas, surtout chez des enfants qui ne semblent pas immunodéprimés. Si un adénovirus est bien à l’origine de ces cas, cela pourrait signifier qu’un nouveau variant a émergé, capable de provoquer plus facilement la maladie.

Autres causes potentielles

L’infection à adénovirus étant une infection courante chez les enfant, pouvant, de surcroît se traduire par une hépatite, il est tentant de considérer cette explication comme la plus probable. Mais d’autres scénarios doivent néanmoins être explorés.

Les cas observés pourraient par exemple résulter d’hépatites auto-immunes : dans cette maladie, ce n’est pas un virus ou un autre agent pathogène qui attaque le foie, mais l’organisme lui-même. Toutefois, ce type d’hépatite est rare, puisqu’il ne concerne que 10 000 personnes environ au Royaume-Uni. Qui plus est, les hépatites auto-immunes se manifestent généralement plutôt chez les femmes, aux environs de 45 ans. Compte tenu de ces éléments, il est très peu probable que cette maladie soit à l’origine de la flambée de cas observée chez les enfants.

Une autre hypothèse suggère que le Covid-19 pourrait être à l’origine de ces cas d’hépatite. En effet, le SARS-CoV-2 a été détecté chez certains des enfants affectés (des cas isolés d’hépatite ont également été signalés chez des patients atteints de Covid, mais ils sont encore plus rares que l’hépatite auto-immune et ont surtout été observés chez des adultes atteints de formes sévères de Covid).

À ce propos, il est important de noter qu’aucun des enfants chez qui une hépatite a été diagnostiquée au Royaume-Uni n’avait reçu de vaccin anti-SARS-CoV-2. Il n’y a donc aucune raison de penser que les vaccins destinés à lutter contre le Covid-19 ont un quelconque rapport avec ce pic d’hépatites.

Autre possibilité : ces hépatites pourraient résulter d’une interaction entre différents virus (par exemple, entre un adénovirus et un coronavirus qui infecteraient tous deux le même enfant, en même temps).

Enfin, un virus totalement différent, qui n’aurait pas encore été détecté, pourrait aussi être à l’origine de ces maladies.

Et maintenant ?

L’Agence britannique de sécurité sanitaire conseille aux parents et aux personnes qui s’occupent d’enfants d’être attentifs aux signes d’hépatite.

Bien que les adénovirus semblent pour le moment être les coupables les plus probables, des recherches plus approfondies seront nécessaires pour confirmer cette hypothèse, et exclure d’autres possibilités, telles qu’une infection par de nouveaux virus. Peut-être découvrira-t-on qu’il n’existe pas d’origine commune à ces hépatites, et que leur cause varie selon les enfants.

Quoi qu’il en soit, face à un scénario médical inhabituel tel que celui-ci, et tandis que la pandémie de Covid-19 se poursuit, nous devons toujours garder à l’esprit que le coronavirus constitue un suspect possible. Il ne faut cependant pas systématiquement tout lui mettre sur le dos, car cela risquerait de fausser notre vision des choses.

Pour conclure, si un adénovirus s’avère être effectivement responsable de cette situation, comment nous en protéger et minimiser ainsi le risque de graves complications ?

Les adénovirus se propagent par l’air et par le toucher. La principale mesure préventive consiste donc, pour les adultes comme pour les enfants, à se laver correctement les mains et à adopter de bonnes pratiques en matière d’hygiène, en toussant par exemple dans son coude plutôt que dans sa main.

Article paru initialement en anglais dans The Conversation

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Effectivement un DG a été émis afin de faire remonter TOUTES les causes des hépatites en dehors de celles liées au Covid puisque la question est de savoir s’il y a un taux plus important en ce moment de ce type de diagnostic chez l’enfant.

Il s’agit ENSUITE de les comparer aux nombres d’hépatites Covid induites et ce dans un objectif de les relier ou non au Covid. Cela s’appelle une enquête de prévalence et c’est réalisé à chaque fois qu’il y a un signal d’une pathologie inhabituelle pour en trouver l’étiologie.

Par exemple, en 2018, l’agence Santé publique France avait lancé ce type d’enquête lors de la description de plusieurs cas « d’agénésie transverse des membres supérieurs (ATMS) » dans la région de l’Ain :

Idem lorsque des nouveaux variants sont identifiés, Santé Publique France et le ministère de la Santé lancent des enquêtes en nous demandant de remonter certains cas et pas d’autres On l’a vu sur les variants d’intérêt dans les précédentes vagues Covid (VOC, variant of concern), ou encore dans le cadre de la peharmacovigilance sur les effets secondaires des vaccinations ou sur certaines thérapeutiques comme la chloroquine a l’époque de la première vague.

les raisons de déclencher des enquêtes de ce type sont multiples et c’est ce qui permet de répondre aux questions posées sur des indicateurs de santé. C’est habituel et les DGS ne sont pas apparus avec le Covid. Ce service est en ligne depuis 2017 …pour les alertes santé :

Concernant le DGS urgent hépatites, si la cause est connue l’investigation n’a pas lieu d’être Les données seront croisées dans un 2° temps Ce qui est le but d’une enquête de prévalence lorsqu’on a détecté un signal non confirmé dans un sens comme dans un autre.

Pour une fois c’était assez clair Et ce DGS s’adresse effectivement aux praticiens qui sont mentionnés dans le texte La diffusion générale permet de montrer que le sujet est traité le ministère de la santé. À vouloir trop de transparence , ils créent donc la défiance C’est un comble
On a une diffusion extra large Même de soignants qui ne sont absolument pas concernés C’est le but d’une alerte sanitaire qui visait à diffuser largement que le problème était pris au sérieux A la vue des décryptages suspicieux c’est effectivement l’effet contraire.

Donc les shistorms et interprétations erronées de l’objectif de ce dernier DGS sur les hépatites est assez inquiétant sur le niveau de défiance vis à vis du système de soin de notre pays et témoigne de l’agitation inappropriée des réseaux sociaux dans cette période électorale déjà perturbée.
Un peu de bon sens aussi bien clinique que scientifique ne gâcherait rien aux débats.

Keep calm.

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