Récemment, nous évoquions la liste mise à jour pour un groupe de travail d’experts sur les mesures de prévention de la démence. Elles sont nombreuses, allant de l’activité physique la stimulation de l’activité intellectuelle, en passant par une alimentation saine. Cela étant dit, pour mettre en place de bonnes mesures de santé publique en la matière, la détection la plus précoce possible de la maladie est clé. En effet, on ne sait pas guérir la maladie d’Alzheimer, liée à des processus dégénératifs dans le cerveau. Les traitements médicamenteux, très coûteux pour les plus récents, sont très controversés quant à leur efficacité. Il faut dire qu’on n’a pas élucidé de façon certaine et exhaustive les mécanismes déclencheurs, sans doute multifactoriels, et les mécanismes physiopathologiques de la maladie.

Des tests sanguins à base de biomarqueurs

Les biomarqueurs, ce sont des substances biologiques identifiables et mesurables qui permettent de « marquer » la présence d’une maladie ou de certaines de ses caractéristiques. On les recherche et on les étudie dans toutes les pathologies, ils permettent de faire progresser le diagnostic et les traitements car spécifiques de pathologies données. Leur avantage, c’est leur apparition parfois précoce, avant même la survenue des premiers signes de la maladie, et le fait qu’il sont détectables sans méthode peu invasive, au moyen souvent d’un prélèvement de sang.
Pour la maladie d’Alzheimer, un biomarqueur essentiel est la protéine bêta-amyloïde (Aβ). En amas enchevêtré, elle forme les fameuses plaques amyloïdes que l’on retrouve dans le cerveau des personnes atteintes. Au fur et à mesure des connaissances acquises sur les modalités de développement de la maladie, la recherche de biomarqueurs progresse pour tendre vers plus de pertinence et de précocité. Ainsi, on a déterminé qu’un rapport entre 2 types de protéines bêta-amyloïde, dit taux Aβ42/40 ( rapport entre l’Aβ42 et l’Aβ40), est un excellent marqueur de la présence de plaque amyloïde dans le cerveau, dont l’apparition est bien antérieure aux premiers signes de la maladie.
Un autre biomarqueur de la maladie d’Alzheimer est la protéine taux phosphorylée, appelée p-tau. Son avantage est qu’elle est spécifique à cette maladie, ce qui permet une différenciation par rapport aux autres démences dégénératives. Un autre piste est celle des chaînes légères de neurofilaments, appelés NfL. Des études semblent indiquer que plus sont taux est élevé, plus l’atrophie du cerveau est importante. En outre, il pourrait s’agir d’un biomarqueur précurseur, ce qui signifie que la présence de NfL dans le sang pourrait prédire un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer.

Des tests d’élocution et de langage

Les analyses d’imagerie du cerveau et les analyses de sang pour détecter certaines substances liés aux effets physiologiques de la maladie, c’est important. Mais on peut aussi envisager de détecter des effets de la maladie du pont de vue cognitif. On sait par exemple que la maladie d’Alzheimer a pour conséquence d’affecter la mémoire. On a donc élaboré des tests de mémoire comme aide au dépistage mais aussi comme mesure de la sévérité et de l’évolution de la maladie.
Une piste récente et prometteuse, ce sont les tests linguistiques, qui évaluent le langage comme les mots utilisés, le vocabulaire, la structure des phrase, mais aussi l’élocution, comme la fluidité ou la vitesse du discours. C’est ainsi que l’on peut détecter très précocement une maladie d’Alzheimer en constatant que certaines personnes concernées sont confrontées à un appauvrissement du langage et de la complexité des phrases, et des pauses plus longues entre ces dernières. La traduction pratique, c’est par exemple un test de langage très court, d’une durée de 60 secondes (test S-GAP), élaboré par des chercheurs hongrois, qui l’a présenté cette année au congrès de l’Association européenne de psychiatrie. Couplé à l’intelligence artificielle (IA) qui sait bien analyser la sémantique et la phonétique, et le rythme d’élocution. il pourrait devenir un outil redoutable d’aide au dépistage, chez le médecin généraliste ou tout simplement par le public lui-même via téléchargement sur smartphone ou en surfant sur internet.

Illustration : Andrea pour Science infused

Pour aller plus loin

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Le journal scientifique prestigieux The Lancet dispose de commissions de réflexion thématiques. Parmi elles, celle qui s’intéresse à la prévention intensive des démences comporte 27 experts. Cette initiative basée sur la revue de la littérature scientifiques est financée par l’University College London , l’Alzheimer Society, l’Azheimer’s Research UK et l’Economic and Social Rseach Council au Royaume-Uni Elle identifie notamment ses facteurs de risque, afin d’aider à prévenir la maladie, ou du moins de retarder son évolution. En 2020, les facteurs de risque identifiés étaient au nombre de 12. La dernière mise à jour passe à 14, et autant d’éléments d’attention à prendre en compte.

Pour rappel, la démence, qui selon l’OMS touche plus de 55 millions et se place à la 7e place des causes de mortalité dans le monde, est un terme qui recouvre plusieurs pathologies du cerveau, dans un processus dégénératif. Les personnes âgées sont les principales concernées. La maladie d’Alzheimer est la démence la plus fréquente, l’OMS estime qu’elle représente 60 à 70 % des cas.

Près de la moitié des cas de démence pourraient être évitées ou retardées selon le rapport

C’est bien là l’enjeu étudié par la Commission du Lancet, qui s’appuie sur l’analyse de la littérature scientifique. Ainsi, selon elle, chaque facteur de risque identifié amène à définir des mesures de vie adaptées visant à éliminer ces facteurs de risque. Si elles sont suivies, alors la maladie peut être prévenue ou retardée. Il s’agit ici du troisième rapport en la matière de la Commission qui vient d’être publié.

12 + 2 facteurs de risque… pour un drôle de calcul

Dans son dernier rapport en 2020, la Commission avait identifié 12 facteurs de risque de démence : un niveau d’éducation faible, la perte d’audition, l’hypertension artérielle, le tabagisme, l’obésité, la dépression, la sédentarité, le diabète, une consommation excessive d’alcool, un traumatisme crânien, la pollution atmosphérique et l’ isolement social.

Le rapport 2024 ajoute deux nouveaux facteurs de risque : un taux élevé de cholestérol LDL à compter de 40 ans environ, et une perte de vision non traitée. Ces deux événements réalisés seraient respectivement responsables de 7 % et 2 % des cas de démence.

En cumulatif, les 14 facteurs de risque seraient à l’origine de 40 % des cas de démence, concluent les experts.

Selon le rapport de la Commission également, les facteurs de risques conduisant à la plus forte proportion de démences sont un taux élevé de cholestérol et une déficience auditive (7 % des cas chacun), et un niveau d’éducation faible et un isolement social au stade tardif dans la vie (5 % des cas chacun).

Limitations

Tout d’abord, ces deux « nouveaux » risques ne sont en fait pas une nouveauté. Pour preuve, en 2019, l’OMS citait précisément un cholestérol élevé comme facteur de risque en préconisant le « contrôle adéquat » de son taux comme mesure préventive, et l’usage de médicaments hypolipémiants.
Pour ce qui concerne la vision, comme le montre la littérature étudiée par les experts que nous avons nous-même passée en revue, s’ils ont identifié et sélectionne de nouvelles études publiées de 2019 à 2022, l’une des références date de 2010 : « Untreated poor vision: a contributing factor to late-life dementia » parue dans l’American Journal of Epidemiology.

Ensuite, l’addition pure et simple des pourcentages de cas générés par un facteur de risque, pour aboutir à 45 % de risque de démence évitable en supprimant tous les facteurs de risque, laisse perplexe. On ne peut pas procéder ainsi car beaucoup de ces facteurs de risque sont corrélés entre eux et peuvent, par exemple, avoir des impacts synergistiques du fait de leur coexistence. Leurs interactions existent, et sont complexe. procéder à cette addition de façon linéaire est par principe un calcul discutable.
En outre, le total de 45 % est totalement théorique, car il n’est pas réaliste d’envisager la suppression de l’ensemble de ces 14 facteurs de risque. Cela donne néanmoins un potentiel et montre qu’il existe de multiples leviers d’action pour un résultat significatif en termes de réduction d’impact de la démence.

Recommandations d’évitement des risques

L’enjeu est bien d’éviter ou réduire la réalisation de ces risques et en particulier ceux qui conduisent aux cas de démence les plus nombreux. La Commission de The Lancet préconise donc à cet effet : assurer une bonne éducation pour tous les enfants, la pratique d’activités intellectuelles en milieu de vie, la réduction de l’exposition aux bruits nocifs (niveaux sonores) et le dépistage et le traitement des affections suivantes : perte auditive, la correction passant par l’utilisation de prothèses auditives, taux élevé de cholestérol LDL, déficience visuelle, et pour la dépression : des traitements efficaces. Le port d’une protection de la tête est recommandé lors de la pratique de sports de contact et du vélo et autres engins de déplacement personnel sans habitacle. Pour éviter l’isolement social, des logements avec un bon environnement communautaire sont recommandés pour maintenir une vie sociale. La réduction de la pollution atmosphérique est également dans les objectifs avec des mesures strictes pour son contrôle. Le tabagisme est dans le collimateur, la commission recommandant des mesures de lutte via le prix de vente des cigarettes et le relèvement de l’âge minimum pour en acheter. Les mesures hygiéno-diététiques sont évidemment présentes pour éviter des maladies (hypertension, diabète), par réduction du sucre et du sel dans l’alimentation.

Voilà un tableau particulièrement utile, car tous ces facteurs de risques sont modifiables par des actions adaptés. Elles sont d’ordre très différents, permettant de pointer qui peut agir sur eux : au niveau individuel, les recommandations hygiéno-diététique et comportementales sont à la portée de chacun. D’autres relèvent des soignants et aidants, et enfin certains des gouvernants (politiques de santé, sociale, environnementale,…).
Au final, des plans d’actions sont possibles par tous les acteurs, chacun à son niveau, pour agir sur la prévention de la démence.

Image d’en-tête : Illustration Andrea pour Science infuse

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Le 6 janvier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé l’autorisation de Leqembi, nom commercial du lécanémab, dans le cadre d’une procédure d’autorisation accélérée. La molécule fait partie d’une « nouvelle catégorie de médicaments approuvés pour la maladie d’Alzheimer qui cible la physiopathologie fondamentale de la maladie », explique l’agence sanitaire, ajoutant que « ces médicaments représentent une avancée importante dans la lutte actuelle pour un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer’. Ce type de procédure accélérée est possible pour les médicaments ciblant des maladies graves pour lesquels les besoins de traitement ne sont pas satisfaits ET s’il est démontré que le médicament présente un effet sur un critère susceptible de prédire un BÉNÉFICE CLINIQUE pour les patients. C’est bien là la question.

Des données d’imagerie mais pas de données de bénéfice clinique

Or la FDA nous apprend qu’elle espère « recevoir bientôt les données » de l’essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo (« gold standard » méthodologique) de phase 3 « CLARITY AD » mené chez plus de 1700 patients et qui doit confirmer les bénéfices cliniques du médicament. Les patients sont atteints de maladie d’Alzheimer égère (troubles de mémoire) ou de démence au stade précoce avec confirmation de plaque bêta-amyloïde, que l’on considère comme conséquence du mécanisme sous-jacent de la maladie. Le traitement consiste en une perfusion du médicament deux fois par semaine.

L’étude a prouvé que le médicament administré pendant 79 semaines (soit près de 20 mois) induisait une réduction dose- et durée- dépendante significative de la plaque amyloïde dans le cerveau par comparaison avec le placebo, plaque censée être la cause des troubles cliniques de la maladie d’Alzheimer.

Réduction théorique du déclin cognitif de 27 %

Après les constats d’imagerie, ce résultat sur le déclin cognitif est obtenu à l’aide d’une échelle clinique de démence, un questionnaire qui permet d’évaluer différents paramètres cognitifs liés aux symptômes de la démence. C’est très bien, mais, ce n’est pas forcément CLINIQUEMENT SIGNIFICATIF. C’est-à-dire que l’amélioration d’un score sur une échelle ne se traduit pas forcément dans une amélioration dans la vie quotidienne du patient, en tout cas au niveau quantitatif d’amélioration du score de l’échelle d’évaluation tel que déterminé dans l’étude clinique.

Il y a tout juste un mois, un éditorial signé Megan Brooks paraissait dans la revue médicale The Lancet, s’inquiétait justement de conclusions trop hâtives pour le lécanémab, titrant :

« Le lécanemab change-t-il la donne pour la maladie d’Alzheimer ? Pas si vite« 

Le risque : de faux espoirs pour les patients Alzheimer, encore, puisque cette communauté de malades est habituée aux espoirs déçus, « aux déceptions et aux controverses ».

D’autant que :

Le profil de sécurité n’est pas anodin

Du point de vue de la sécurité d’emploi, sont rapportés les effets indésirables usuels associés à la perfusion (le médicament est comme son cousin Adulhem un anticorps monoclanal administré par perfusion intraveineuse), soit des symptômes pseudo-grippaux, nausées, vomissements et modifications de la pression artérielle. Sont aussi rapportés des maux de tête et des symptômes associés à des anomalies d’imagerie liés à l’amyloïde : survenant avec la classe d’anticorps du médicament, non symptomatiques le plus souvent, on observe cependant – à une fréquence rare – des effets graves qui peuvent mettre la vie en danger. Le plus souvent on observe le cas échéant des œdèmes du cerveau qui disparaissent au fil du temps avec des micro-hémorragies, accompagnés de manifestations cliniques à type de maux de tête, confusion, étourdissements et modification de la vision, nausées et crises épileptiques. Ce n’est pas anodin et 2 cas de décès sous lécanémab ont été rapportés dans ce cadre à ce jour.

Rapport bénéfice/risque inconnu

Hier, sur le réseau social Twitter, la Société française de pharmacologie et thérapeutique SFPT a réagi et Citizen4Science a relayé son message clair, avec dépit, puis colère :

Pour aller plus loin

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