Rappelons tout d’abord qu’un « DGS-Urgent est une circulaire émise par la Direction générale de la santé (DGS) à destinations de professionnels ciblés médicaux et paramédicaux ou encore techniciens.
Il s’agit donc de communication professionnelle, non destinée au grand public. Avec la crise du Covid-19, sur les réseaux sociaux, de nombreux internautes se sont mis à commenter ces circulaires.

À noter : il s’agit de recommandations (donc non contraignantes pour les professionnels visés).

Professionnels ciblés : les prescripteurs et dispensateurs d’antibiotiques

Il s’agit donc des médecins, sage-femmes, pharmaciens,

L’amoxicilline est un antibiotique d’usage très courant, il est utilisé seul ou en association avec l’acide clavulanique (spécialité Augmentin). Ces deux formes sont concernées par les tension d’approvisionnement.

Médecins français : une surprescription d’antibiotiques qui perdure, le spectre de l’antibiorésistance galopante

On le sait, les antibiotiques sont trop prescrits, donc pas toujours utilement/à bon escient : en première ligne, ce sont donc bien les médecins qui sont en cause. Nous avons publié récemment des articles sur cette surconsommation telle que mesurée par Santé publique France sur le territoire français, ainsi le rapport de l’OMS sur son dernier rapport comportant de nouveaux indicateurs importants sur la consommation mondiale juste après sa publication samedi.
Les médecins prescrivent trop et donc mal les antibiotiques, et c’est un problème qui perdure depuis longtemps. La bonne nouvelle dans ce constat inquiétant, tant du fait de la pénurie que par sa conséquence dramatique : le développement de l’antibiorésistance, une autre pandémie bien silencieuse.

Dispensation à l’unité (DAU) : rôle clé du pharmacien

Les antibiotiques se prennent sur une durée déterminée. Pas question d’initier un traitement et de ne pas le terminer. Pas question non plus de poursuivre la consommation après la fin du traitement. Une mesure a donc été prise pour économiser le médicament sans impact sur la qualité du traitement : la dispensation à l’unité. Cela veut dire que le pharmacien va ce que l’on appelle « déconditionner » les boîtes, c’est-à-dire les ouvrir pour dispenser au patient le nombre exact d’unités requises pour le traitement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement.

La DAU est de toute façon possible pour le pharmacien pour les médicaments sous blister et sachets doses depuis mars 2022, dans un objectif de lutte contre le gaspillage et le mésusage.

En pratique, le pharmacien délivre le nombre exact d’unités de médicaments nécessaires pour le traitement prescrits, dans un emballage approprié avec toutes mentions nécessaires.

Propositions de sociétés savantes pour les formes pédiatriques orales

Le DGS urgent intègre des recommandations du Groupe de Pathologie Infectieuse de la Société Française de Pédiatrie, de l’Association Française de Pédiatrie ambulatoire et de la Société Française de Pathologie Infectieuse de Langue Française portant sur les formes pédiatriques d’amoxicilline seul ou associé à l’acide clavulanique, antibiotiques les plus prescrits chez les enfants.

Ces recommandations d’indication et de posologie pour les enfants sont détaillées dans une annexe du DGS urgent.

Les médecins principaux responsables de la surconsommation

Les sociétés savantes rappellent que beaucoup de prescriptions d’antibiotiques chez l’enfant comme chez l’adulte sont inutiles et « ne sont plus admissibles ». Elles ne le sont plus au titre des tensions d’approvisionnement, mais aussi parce qu’elles favorisent l’antibiorésistance, un fléau de santé publique mondial dont nous parlons régulièrement et encore ces derniers jours avec un rapport de l’OMS.

Outre la nécessité que les médecins cessent de prescrire inutilement, pour les prescriptions justifiées, les sociétés savantes conseillent de réduire la durée de traitement pour toutes les pathologies fréquentes. 5 jours est suffisant dans la plupart des cas courants.

Ainsi la DSG dans sa circulaire s’adresse aussi aux médecins en particulier pour leur rappeler des règles de base malheureusement négligées :

• on ne prescrit pas d’antibiotiques pour les infections virales, qui sont très majoritaires, et donc en cas de
• Rhinopharyngite, laryngite ; ● Otite congestive, otite séreuse et otite de diagnostic incertain ; ● Bronchiolite, bronchite aiguë ; ● Angine aiguë chez l’adulte

sauf en cas de test d’orientation rapide de diagnostic (Trod) à streptocoque bêta-hémolytique du groupe A (sga) avec résultat positif. Le streptocoque n’est pas un virus mais une bactérie à traiter par antibiotiques.

Le médecin peut recourir à une ordonnance de dispensation conditionnelle d’antibiotiques, le pharmacien pourra ainsi délivrer les médicaments si et seulement si le Trod fait à la pharmacie est positif, dans les situations cliniques suivantes :
Angine aiguë chez un enfant âgé de moins de 3 ans ; ● Grippe et Covid-19 ; ● Crise d’asthme fébrile ; ● Suspicion de pneumonie sans examen de confirmation (radiographie ou échographie, dosage de la CRP sérique) ; ● Infections cutanées superficielles (impétigo) et dermatoses impétiginisées ; ● Fièvre non expliquée

L’ordonnance de non-prescription

On le sait en France, un patient est plus satisfait s’il ressort du cabinet médical avec une ordonnance. En conséquence les médecins ont malheureusement la main leste. Une ordonnance indiquant l’absence de prescription médicamenteuse s’agissant par exemple d’un diagnostic d’infection virale, peut être une solution judicieuse (sauf pour la consommation de papier inutile).

Actualité en lien

Hier 13 décembre, les sénateurs du groupe Communiste Républicain Citoyen et Ecologiste (CRCE) ont annoncé le lancement d’une commission d’enquête sur les ruptures d’approvisionnement touchant différents médicaments. Chaque groupe de l’Assemblée nationale peut lancer une telle initiative chaque année. Celle-ci débutera début 2023.

Du côté du gouvernement, on tente de calmer le jeu avec des déclarations successives du ministre de la Santé François Braun, qui tout d’abord a justifié les tensions actuelles concernant le Doliprane (amoxicilline) essentiellement par « un mouvement social » chez le fabricant de la spécialité, Sanofi, qui serait « en train d’être réglé. Il pense qu’on est en train de revenir à « un niveau normal ».

Après avoir demandé aux Français de ne pas faire de réserves d’antibiotiques, il leur a ensuite demandé de porter un masque en cette période hivernale, soit d’essayer de ne pas tomber malade comme moyen de contribuer à lutter contre les pénuries.

Pour aller plus loin

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Il s’agit du rapport du système mondial de surveillance de la résistance et de l’utilisation des antimicrobiens (GLASS) pourtant sur les données de l’année 2020.

72 % de la population mondiale évaluée avec 127 pays

Pour la première fois, le rapport GLASS au nombre de pays participants croissant fournit les taux de résistance aux antimicrobiens (RAM) dans le contexte de la couverture nationale des tests, avec les tendances depuis 2017 et la consommation d’antibiotiques (ATB) chez l’homme de 27 pays.

Plus de 50 % de résistance pour des bactéries et infections courantes

C’est le cas notamment de Klebsiella pneumoniae et Acinetobacter spp qui donnent des infections du sang potentiellement mortelles, qui nécessitent des ATB de dernier recours que sont les carbapénèmes… auxquels les bactéries en question apprennent également à résister avec déjà un niveau de résistance de 8 %.

Des bactéries courantes également comme Neisseria gonorrhoe qui donne une infection sexuellement transmissible (IST) courante montre plus de 60 % de résistance à la ciprofloxacine, ATB d’utilisation fréquente.

Escherichia coli, germe le plus courant et le plus fréquent dans les infections urinaires, montre 20 % de taux de résistance aux antibiotiques de première intention (ampicilline et cotrimazole) et de deuxième ligne (fluoroquinolones).

Danger mondial pour la médecine et la santé publique

« La résistance aux antimicrobiens mine la médecine moderne et met des millions de vies en danger », a déclaré le Dr Tedros Adhanom Ghebreyesus, Directeur général de l’OMS. « Pour comprendre réellement l’ampleur de la menace mondiale et mettre en place une réponse de santé publique efficace à la RAM, nous devons intensifier les tests microbiologiques et fournir des données de qualité assurée dans tous les pays, et pas seulement dans les plus riches. »

En conséquence de cette antibiorésistance croissante, les infections augmentent. Les infections sanguines dues à E. Coli et Salmonella résistances et celles à gonhorrée ont augmenté de 15 % depuis 2017.

Disparités concernant l’indicateur RAM

S’agissant d’analyses de données 2020, l’impact du Covid-19 doit être mesuré. En outre les pays les moins riches rapportent des RAM plus élevés, mais il convient d’explorer pourquoi, des biais étant possible comme le fait que dans les pays moins riches il y a moins d’hôpitaux référents pour le rapport GLASS et que ces derniers soignent les cas les plus sévères ayant déjà reçu un traitement.

Les niveaux médians de RAM sont de 42 % pour E. Coli et 35 % pour Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SRAM), qui sont les deux indicateurs de l’objectif de développement durable de la RAM. On passe à 11 % et 6,8 % respectivement dans les pays avec une forte couverture de tests (pays plus riches).

Des recherches sont nécessaires pour mieux interpréter l’indicateur RAM, en raison des systèmes de soins variables selon les pays : typologie des hôpitaux participants aux tests (GLASS) on l’a vu, mais aussi capacité des laboratoires d’analyses variables, faibles dans les pays à faibles revenus. L’OMS préconise des enquêtes à court et long terme, l’élaboration de politiques de suivi et l’inclusion de l’indicateur RAM dans ces dernières et les systèmes de santé.

Consommation d’antibiotiques chez l’homme : objectif ACCESS atteint dans 65 % des 27 pays participants

Qu’est-ce qu’ACCESS ? c’est le « panier » d’antibiotiques qui selon l’OMS (classification AWaRE), ont un large spectre d’efficacité pour les infections courantes avec un faible risque de créer une résistance. L’objectif ACCESS pour un pays, c’est une consommation d’au moins 60 % d’antibiotiques de ce groupe ACCESS.

Surveillance et sensibilisation pour la santé des générations futures

La lutte contre l’antibiorésistance est un défi majeur. L’OMS indique comme indispensable l’engagement des pays au plus haut niveau pour la surveillance, la fourniture de données de qualité, et bien sûr la sensibilisation des communautés (y compris médicales) et des populations.
L’utilisation des précieux antibiotiques, qui perdent en efficacité en cas de surutilisation et mésusage, doit évoluer pour tenir comte de leur perte d’efficacité au fil du temps, à une vitesse que la recherche pharmaceutique est bien incapable de combler aujourd’hui.

Pour aller plus loin

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Avec 700 prescriptions d’antibiotiques pour 1 000 habitants en 2021 (hors hospitalisation), la France est le 4e plus gros consommateur d’Europe et ce depuis 2018

« Les antibiotiques, c’est pas automatique ». Ce slogan fait partie des campagnes des pouvoirs publics et de la CNAM lancées depuis 20 ans en raison des excès de consommation d’antibiotiques, qui sont une vraie menace pour la santé publique. En effet, la surutilisation d’antibiotiques conduit au développement de résistance aux bactéries de ces produits, ce qui affaiblit leur efficacité. On appelle cela l’antibiorésistance. CE phénomène n’est malheureusement pas compensé par la découverte de nouveaux antibiotiques, qui prend des années. Ajoutons à cela les pénuries d’antibiotiques de plus en plus inquiétantes.
Les antibiotiques sont des médicaments sur prescription médicale. Chacun comprendra donc que c’est en premier lieu les médecins qui sont concernés. Les campagnes de santé publique les concernent donc au moins au même titre que le grand public.

Devant la France dans ce palmarès peu prisé pour les objectifs de santé publique, on trouve en Europe en tête la Grèce, la Roumanie et la Bulgarie, la France arrivant en 4e place.

Décroissance des prescriptions depuis 10 ans, recrudescence en 2021

La sensibilisation des médecins porte ses fruits depuis 10 ans avec une baisse régulière des prescriptions. La pandémie de Covid-19 en 2020 a entrainé une chute bien plus marquée du fait des mesures sanitaires (gestes barrières, confinements).
On observe une reprise en 2021 particulièrement chez les enfants jusqu’à 4 ans en au dernier trimestre. La cause en est l’abandon des mesures barrières, le retour des infections hivernales

Médecins et antibiotiques concernés par la reprise des prescriptions

Près des 3/4 des prescriptions d’antibiotiques sont faites en ville par des médecins généralistes (72,4%) , suivi des dentistes (14,2%). Les pédiatres représentent 2,1 % des prescriptions. Ce sont ainsi les généralistes, prescripteurs de poids, qui ont également fourni les plus gros efforts de leur mauvaise habitude de prescription excessive d’antibiotiques.

Dans le viseur de la reprise des prescriptions : l’amoxicilline avec + 12 % d’augmentation des prescriptions en 2021, et en deuxième lieu l’amoxicilline associée à l’acide clavulanique : + 7 % puis la classe des céphalosporines avec + 3 %. Or ces deux antibiotiques sont particulièrement à l’origine de résistances, ce qui nécessite de restreindre d’autant plus leur prescription.

Forte disparité régionale, PACA et Hauts de France en tête

Comment expliquer ces disparités géographiques ? Santé Publique France évoque la pyramide des âges variable selon le territoire, mais aussi l’état de santé de la population, l’offre de soins, l’activité médicale, entre autres.

Objectifs de l’OMS non atteints pour la France

L’Organisation mondiale de la santé définit des limites à ne pas dépasser fixées en Dose définie journalière (DDJ). La France se situe à 21,5 DDJ pour 1 000 habitants par jour, or l’objectif est de 20 au niveau national.

En conclusion, si 2020 a permis d’accélérer une baisse salutaire pour la santé publique de la consommation d’antibiotiques, 2021 n’a pas permis sa poursuite. Pour autant, Santé Publique France ne le voit pas comme un retournement de tendance face à la décrue engagée depuis 10 ans. 2020 a surtout été une année atypique à cause de la pandémie de Covid19. Les données de 2022 seront donc importantes pour évaluer si la baisse long terme observée jusqu’ici est durable.

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La bactérie Escherichia coli (E. coli) a récemment fait l’actualité en France, dans le cadre de l’importante vague d’intoxications alimentaires qu’elle a provoquée. Une épidémie due à des pizzas contaminées qui a touché 56 personnes, dont 55 enfants, et a provoqué deux décès.

Cette bactérie est pourtant naturellement présente dans notre microflore digestive. Si la plupart des souches d’E. coli sont sans danger pour l’Homme, d’autres peuvent être à l’origine d’infections ou porter des gènes de résistance aux antibiotiques. Parmi les souches pathogènes, les E. coli entérohémorragiques ou EHEC sont responsables d’infections d’origine alimentaire parfois sévères, principalement chez les jeunes enfants et les personnes âgées.

En France, les aliments les plus souvent incriminés dans les épidémies sont la viande hachée de bœuf (consommée crue ou insuffisamment cuite) et certains fromages au lait cru.

Pour mieux caractériser ce danger, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) définit les souches d’EHEC les plus souvent associées à des formes graves et développe de méthodes de biologie moléculaire pour les détecter rapidement dans les aliments. L’Agence réalise également des évaluations de risques sur l’ensemble de la chaîne alimentaire, et émet des recommandations aux professionnels, aux pouvoirs publics et aux consommateurs pour diminuer le risque de maladie.

Le danger des E. coli entérohémorragiques

E. coli est une entérobactérie, c’est-à-dire une bactérie qui réside dans le tube digestif de l’être humain et des animaux à sang chaud. Il en existe de nombreux types, ou souches, qui sont pour la plupart inoffensifs. Certaines, toutefois, sont pathogènes. Il s’agit de souches ayant acquis des gènes de virulence leur conférant des propriétés particulières.

Parmi les souches pathogènes, les E. coli entérohémorragiques sont responsables de troubles variés, allant d’une diarrhée bénigne à des formes plus graves comme des diarrhées hémorragiques pouvant évoluer vers des atteintes rénales sévères telles que le syndrome hémolytique et urémique (SHU).

Ces souches bactériennes colonisent le tube digestif du malade et libèrent dans l’intestin une toxine (Shigatoxine, aussi appelée vérotoxine). Celle-ci est ensuite véhiculée vers ses organes cibles par le sang, où elle sera responsable de lésions vasculaires aux niveaux intestinal, rénal et cérébral.

L’exposition à un très faible nombre de cellules de cette bactérie peut suffire à déclencher l’infection. Pour les enfants de moins de 5 ans, l’ingestion de 500 bactéries est associée à une très forte probabilité de déclencher la maladie. Par comparaison, des doses 10 à 100 fois plus élevées sont nécessaires pour d’autres bactéries pathogènes comme les salmonelles.

Les premiers symptômes surviennent en moyenne 3 à 4 jours après ingestion de la bactérie et sont gastro-intestinaux : crampes abdominales et diarrhée initialement aqueuse puis sanglante. Les patients présentent peu ou pas de fièvre.

La maladie évolue vers un syndrome hémolytique et urémique (SHU) dans 5 à 8 % des cas. Les symptômes du SHU surviennent en général dans les sept jours qui suivent le début de la diarrhée. Les signes évocateurs sont une grande fatigue, une pâleur et une diminution du volume des urines. Le SHU nécessite une prise en charge hospitalière avec, pour les formes les plus graves, dialyse et/ou transfusion sanguine.

Des complications neurologiques graves peuvent apparaître dans 25 % des cas de SHU et une insuffisance rénale chronique est observée chez 50 % des survivants. La létalité du SHU chez l’enfant varie de 3 à 5 % dans la littérature scientifique, et elle est de 1 % selon les données françaises de surveillance.

Les populations les plus à risque de développer des symptômes ou des formes graves de la maladie (diarrhées sanglantes, SHU) sont les enfants de moins de 15 ans (surtout en dessous de 5 ans) et les personnes âgées. Chaque année, environ 140 cas de SHU infantiles sont notifiés à Santé publique France.

Où et quand se produisent les contaminations ?

Les ruminants, en particulier les bovins, sont des porteurs sains de ces bactéries. Les bactéries présentes dans leurs matières fécales peuvent ainsi contaminer les produits animaux (viandes et produits laitiers) et l’environnement (sol, eau).

La principale voie de transmission des EHEC est la consommation d’aliments ou d’eau contaminés. La contamination se produit par exemple à l’abattoir pour les viandes (via la dépouille ou après éviscération des animaux), ou au moment de la traite pour le lait, en particulier lorsque les mesures d’hygiène ne sont pas appliquées.

En ce qui concerne les végétaux, cette contamination peut intervenir lors de l’épandage de fumiers ou d’effluents d’élevages sur les sols où ils sont cultivés, ou lors de l’utilisation d’eau d’irrigation contaminée.

L’eau de boisson peut être contaminée accidentellement ou lors d’un défaut de potabilisation. Enfin, les aliments peuvent être contaminés au moment de leur préparation du fait d’une mauvaise hygiène des mains.

D’autres voies de contamination sont possibles par contact avec des animaux porteurs (par exemple lors de visite de fermes) ou lors d’activités de baignades dans des eaux souillées. La transmission inter-humaine est également possible (par voie féco-orale) et survient principalement en milieu familial ou dans des collectivités de jeunes enfants (crèches).

Les aliments impliqués dans les épidémies

Les principaux aliments mis en cause lors d’épidémies d’infections à EHEC sont la viande hachée de bœuf insuffisamment cuite, les produits laitiers non pasteurisés (lait cru et fromages au lait cru), les végétaux crus (salade, jeunes pousses, graines germées), les jus de fruits ou de légumes non pasteurisés ou encore l’eau de boisson souillée.

En France, dix épidémies d’infections à EHEC ont été détectées et investiguées entre 2005 et 2020. Six d’entre elles étaient liées à des fromages au lait cru. Les fromages incriminés étaient des fromages à pâtes molles à croûte fleurie (comme le camembert, le brie) et les fromages à pâtes pressées non cuites à affinage court (comme le reblochon, le saint-nectaire). Trois étaient liées à des viandes hachées de bœuf et une à des graines germées.

Les farines pouvant également être contaminées, la consommation de pâte crue ou insuffisamment cuite (pâte à gâteaux, pâte à pizza) a récemment été à l’origine d’épidémies aux États-Unis, au Canada et plus récemment en France. En 2022, des pizzas surgelées contaminées ont été identifiées à l’origine de 56 cas (55 enfants et un adulte) survenus entre janvier et avril 2022.

Comment prévenir les infections

Tout au long de la chaîne alimentaire (élevage, transformation, distribution), les professionnels de l’agroalimentaire doivent appliquer de bonnes pratiques d’hygiène et des mesures spécifiques pour maîtriser les contaminations. Des autocontrôles doivent par ailleurs être réalisés afin de surveiller et de vérifier l’efficacité des mesures mises en place.

En cas de détection de bactéries dans les aliments et/ou d’apparition de cas humains, les mesures de retrait et/ou de rappel des produits mis sur le marché peuvent être déclenchées en lien avec les pouvoirs publics. La liste des produits soumis à un processus de rappel est consultable sur le site rappel.conso.gouv.fr.

Au niveau du consommateur, la prévention des infections à EHEC par voie alimentaire est essentiellement basée sur le respect des règles d’hygiène et l’éviction de certains aliments ou pratiques de consommation, en particulier pour les populations les plus sensibles.

Ainsi, les consommateurs peuvent éviter les infections en appliquant les mesures suivantes :

• Se laver les mains avec du savon en sortant des toilettes, avant la préparation et la prise des repas, et après avoir manipulé des denrées alimentaires crues ou non ;
• Laver soigneusement et éplucher si possible les légumes, mais aussi les fruits et les herbes aromatiques, en particulier ceux qui sont consommés crus ;
• Pour les populations sensibles (jeunes enfants et personnes âgées) : cuire à cœur (70 °C) les viandes hachées et les produits à base de viande hachée, éviter la consommation de lait cru et de produits au lait cru (à l’exception des fromages à pâte pressée cuite) et celle de produits crus ou insuffisamment cuits à base de farine.

Pour conclure, les complications des infections aux EHEC sont rares mais sévères et touchent principalement les jeunes enfants et les personnes âgées en France. Comme pour l’ensemble des infections d’origine alimentaire, la stratégie de réduction du risque est fondée essentiellement par la prévention des contaminations tout au long de la chaîne alimentaire avant la remise au consommateur.

Les agences sanitaires comme l’Anses conduisent des travaux visant à identifier les mesures les plus efficaces pour réduire le risque de maladie. Les consommateurs ont toutefois un rôle essentiel en appliquant des mesures d’hygiène simples et en évitant, pour les populations sensibles, la consommation de certains aliments.

Frédérique Audiat-Perrin, Estelle Chaix et Laurent Guillier coordinateurs scientifiques d’expertise à l’Unité d’évaluation des risques liés aux aliments de l’Anses ont également participé à la conception de cet article.

Article publié initialement dans The Conversation

Image d’en-tête : Escherichia coli – source Wikipédia

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Boehringer Ingelheim est un laboratoire biopharmaceutique allemand, bioMérieux un acteur français majeur dans le diagnostic in vitro et Evotec une société allemande évoluant dans la biothérapie et les thérapies géniques très active dans la recherche sur les maladies infectieuses.
Aurobac est financée à hauteur de 40 millions d’euros avec Bohringer Ingelheim comme investisseur principal pour 30 millions d’euros et les deux autres entreprises pour 5 millions chacune.
Le siège social d’Aurobac sera a Lyon.

Les trois entreprises sont engagées dans la lutte contre les pandémies.

Empêcher une « ère post-antibiotique »

« L’augmentation des infections résistantes aux antibiotiques – ou antibiorésistance –  constitue une crise mondiale imminente, »  « L’antibiorésistance tue environ 1,27 million de personnes dans le monde chaque année et on estime que, d’ici 2050, on pourrait compter 10 millions de décès en raison de l’antibiorésistance, ce qui la rendrait plus mortelle que le cancer. » indique le communiqué des trois sociétés fondatrices d’Aurobac.

« La perspective inquiétante d’une ère post-antibiotique a de nombreuses explications mais une seule solution : le développement de nouvelles antibiothérapies ciblées et efficaces » déclare le PDG d’Evotec.

On rappelle que l’OMS pointe le fléau de l’antibiorésistance et son urgence. Très peu de molécules antibiotiques sont approuvées, soit une douzaine sur les 5 dernières années. Pas de quoi parer au problème d’antibiotiques qui perdent leur efficacité au fil du temps. Actuellement, moins de 80 traitements antibiotiques en sont au stade des études cliniques, tous types de traitements confondus, à savoir pour plus de la moitié des molécules de classes chimiques traditionnelles et pour le restant, moins conventionnel, des bactériophages et des anticorps monoclonaux.

De l’empirisme au traitement de précision

L’objectif des trois partenaires est un changement de paradigme de l’antibiothérapie, avec une stratégie qui prend le contre-pied des schémas thérapeutiques empiriques actuels, à savoir l’utilisation d’antibiotiques à large spectre non ciblés. Le but est ainsi de développer une « démarche de précision utilisant de nouvelles solutions très efficaces, ciblées, associées à des diagnostics rapides et exploitables », annonce le trio.
Pour cela, il faudra être capable d’identifier les pathogènes rapidement ainsi que leurs profils d’antibiorésistance. Le communiqué évoque pour Aurobac « de nouveaux modèles économiques ».

La stratégie de ciblage doit permettre de préserver l’efficacité des antibiotiques pour les générations futures.

Image d’en-tête : logos des 3 entreprises fondatrices d’Aurobacs Therapeutics

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Attention, nous ne parlons pas ici du célèbre collectif musical britannique qui a officié dans les années 80. Il s’agit ici du livre d’Andrew Doig, professeur de biochimie à l’Université de Manchester, qui vient de sortir et dont le titre signifie en Français « Cette enveloppe charnelle ». Cela aurait pu être sinistre tant il décrit de catastrophes humanitaires, en particulier lorsqu’il s’agit de pandémies et de la description d’infections terribles terrassant les malades.

Car ce livre nous transporte à travers les âges pour découvrir de quoi les gens sont morts au fil de l’histoire de l’humanité, Alors évidemment, les maladies infectieuses sont à l’honneur, et nous invitons vraiment tous les dénialistes et antivax à prendre un peu de recul pour comprendre que pour lutter contre les épidémies, il y a des recettes ancestrales et immuables.
Comme le confinement par exemple. Ah non, pardon, à l’époque, autour des années 1350, on a baptisé cela la quarantaine, mesure créée pour faire face à la pandémie de peste bubonique en Europe. Quarantaine pour 40 jours d’isolement afin de stopper la dissémination du microbe. « Libertaaaaayyyyy » criaient les gens ! Ah non, pardon ça c’est au millénaire suivant, au XXIe siècle, quand des surfeurs de vagues, scientifiques ou politiques, ont instrumentalisé la science, tirant profit des réseaux sociaux les mettant en ligne directe avec les citoyens, pour servir d’outil outil de populisme, pour la gloire, le pouvoir ou l’argent.

Introduction partie 1 du livre + extrait choisi

Un petit tour en France

À l’occasion d’une tournée démographique en Europe à la recherche de données d’espérance de vie, Andrew Doig pose quelques réflexions – cocasses, comme tout au long de l’ouvrage – sur notre cas :

« L’espérance de vie en France a augmenté on moyenne de cinq heures par jour depuis 189. Ainsi, chaque jour, la date de décès d’un Français se rapproche de 24h à cause du temps qui passe, mais recule de 5h grâce à la médecine, la diététique, l’hygiène, un bon gouvernement, le commerce, la paix, etc. »

Qu’est-ce qui a longtemps empêché l’espérance de vie d’augmenter ? les grands fléaux que sont les guerres et les microbes !

Contre ces derniers : antibiotiques et vaccins ont permis de s’affranchir de barrières énormes pour parvenir à vivre jusqu’à la force de l’âge, si ce n’est jusqu’à la vieillesse.

L’auteur développe ainsi largement le sujet de la découverte de la vaccination, et comment elle a sauvé des vies. Mais c’est le « narratif » officiel ça, dire que le vaccin sauve des vies… sans doute des gouvernants sous la coupe de BigPharma ? ah non pardon, La grosse méchante n’existait pas à l’époque de Jenner, et le corollaire : Jenner a fait des expérimentations cliniques sans être grassement payé par elle, du coup.

« Au XIXe siècle, les gens mouraient de maladies infectieuses telles que la variole, la typhoïde et la rougeole ; toutes ces maladies sont heureusement rares aujourd’hui. » Grace à quoi ? la vaccination.

Sédentarisation et promiscuité entre humains et animaux = infections

L’auteur rappelle que très longtemps, l’espérance de vie des humains n’a guère dépassé 30 ans. Parcourant l’histoire des civilisations, il explique que la sédentarisation a permis une vie plus paisiblement et à sa faim, avec l’agriculture et l’élevage, plutôt qu’écoper d’une vie violente et risquée en chassant.

Ce faisant, la proximité entre les hommes se sédentarisant et peuplant des villes, et aussi avec les animaux a permis aux microbes virulents de prospérer, avec des zoonoses et franchissement de la barrière d’espèce.

Enjeux d’avenir

C’est la longévité qui pour Andrew Doig constitue le nouveau défi. Si l’on ne doute pas comme lui que l’on pourra dans l’avenir « se refaire une beauté » en changeant d’organes conservés au frais pour nous avant qu’ils ne dégénèrent, permettant de conserver une enveloppe corporelle garantie fraîcheur, sa conclusion est que la maladie du futur sera celle des démences, séniles et débilitantes, car on ne pourra pas changer le cerveau.

Mais pourquoi ne pas continuer à être optimiste ? Les recherches sur les mécanismes physiopathologiques des démences vont bon train, on sait qu’il ne s’agit pas uniquement de dégénérescence liée à l’âge : des facteurs environnementaux, alimentaires et infectieux peuvent être concernés. On pourrait aussi envisager de remplacer le cerveau ou des pans de cerveau, après tout il s’agit d’un organe. Enfin, on pourrait peut-être s’affranchir de la vieillesse elle-même, puisque les recherches sur son mécanisme avancent également.

Au-delà de ces aspects prospectifs, il est une chose certaine : lisez ce livre jubilatoire et très instructif. On le recommandera particulièrement aux antivax épris de libertayyyy et de complotisme, afin qu’ils réalisent ce qu’ont été les enjeux de la médecine au travers des âges, quels sont les dangers qu’il faut éviter de nier, et combien la science est source de progrès.

Pour stopper la résistance aux antibiotiques, les scientifiques ont besoin de savoir comment les bactéries deviennent résistantes.

La résistance aux antibiotiques, c’est-à-dire la capacité des bactéries novices à survivre au traitement par antibiotiques, est une menace croissante. Elle rend plus difficile le traitement d’infections potentiellement mortelles, comme la tuberculose, le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) et la gonorrhée, et augmente les risques liés à des interventions chirurgicales, même mineures.

Pour résoudre le problème de la résistance aux antibiotiques, les chercheurs doivent d’abord comprendre comment empêcher la résistance de se manifester. Une étude récente que j’ai menée avec des collègues de l’université d’Oxford a permis de mieux comprendre ce phénomène en montrant que les bactéries peuvent réorganiser intelligemment leur génétique afin d’échapper aux effets d’un antibiotique.

Les bactéries ont plusieurs façons de développer une résistance. Elles peuvent muter pour empêcher les antibiotiques de les cibler, ce qui peut se faire en modifiant les protéines de la cellule où agissent les antibiotiques. Elles peuvent également acquérir des gènes qui les aident à produire des molécules destructrices d’antibiotiques, appelées enzymes.

Cependant, toutes ces stratégies ont un coût pour les bactéries résistantes. La production d’enzymes de résistance nécessite beaucoup d’énergie. Les protéines modifiées ne peuvent pas non plus être aussi efficaces qu’auparavant. Ces deux facteurs entravent lourdement les bactéries et font qu’elles se reproduisent plus lentement en l’absence d’antibiotiques. Les bactéries résistantes perdent ainsi la compétition contre les autres bactéries pour les précieux nutriments et ressources, ce qui menace leur survie.

Mais les bactéries résistantes ont trouvé un moyen de devenir résistantes aux antibiotiques tout en limitant les coûts qui y sont associés. Ma récente étude a montré comment l’un de ces mécanismes, impliquant ce que l’on appelle un intégron, offre aux bactéries un potentiel incroyable pour acquérir des niveaux élevés de résistance tout en réduisant son coût énergétique. Il est donc plus facile pour les bactéries résistantes aux antibiotiques de survivre, et de prospérer.

Les intégrons sont des morceaux d’ADN, uniques aux bactéries, qui permettent à celles-ci de stocker des gènes acquis auprès d’autres bactéries résistantes. Ces gènes de résistance sont alignés l’un après l’autre dans le génome de la bactérie, formant des « réseaux ». La position des gènes dans la matrice a un impact important sur les niveaux de résistance de la bactérie.

Les gènes présents vers le début de la matrice sont fortement exprimés (ce qui signifie qu’ils sont utilisés de façon active) et offrent des niveaux de résistance élevés. Les gènes situés à l’arrière sont maintenus silencieux et peuvent être conservés à faible coût, ce qui réduit leur impact sur la bactérie.

De plus, les intégrons sont dotés d’une astuce fantastique : une enzyme, appelée intégrase, qui permet aux bactéries de couper et de déplacer les gènes dans le réseau lorsque les bactéries sont en danger. On pense que l’intégrase donne aux bactéries la capacité de « mélanger » l’ordre de leurs gènes, ce qui leur permet de moduler leur niveau de résistance à la demande. Notre étude est la première à vérifier cette hypothèse.

Pour voir dans quelle mesure les intégrons peuvent être utiles aux bactéries, nous avons construit en laboratoire des intégrons personnalisés contenant un gène de résistance pertinent en dernière position. Certains d’entre eux étaient dotés d’une enzyme intégrase présentant un dysfonctionnment, ce qui les empêchait de déplacer leurs gènes. Cela nous a permis de mesurer l’impact du brassage des gènes sur la résistance aux antibiotiques.

Nous avons ensuite utilisé une approche appelée « évolution expérimentale », dans laquelle nous avons soumis les bactéries à des doses croissantes d’antibiotiques et observé leur durée de survie. Cette technique nous a permis de mesurer directement la capacité des bactéries à développer leur résistance.

Nous avons montré que les bactéries qui pouvaient mélanger leurs gènes survivaient plus longtemps et développaient une résistance plus fréquemment que celles qui ne le pouvaient pas. Cela montre comment les intégrons peuvent aider les bactéries à développer des niveaux élevés de résistance aux antibiotiques en réponse à un traitement par antibiotiques.

Il est intéressant de noter que ce brassage est souvent lié à la perte des autres gènes de résistance présents dans la bactérie. En déplaçant les gènes pour devenir résistantes à l’antibiotique choisi, les bactéries ont perdu certains de leurs autres gènes de résistance, devenant ainsi sensibles à ces autres antibiotiques.

Nouvelles stratégies

Les résultats de notre étude fournissent des stratégies potentielles pour contrer les intégrons et leur rôle dans l’évolution de la résistance. Par exemple, les antibiotiques pourraient être associés à des médicaments capables d’inhiber l’enzyme intégrase afin de réduire le brassage des gènes. Les médicaments qui stoppent la « réponse SOS » de la bactérie – sa réaction de dernier recours aux antibiotiques – limiteraient également le brassage des intégrons. Les médicaments dits « anti-évolution », qui ne tuent pas directement les bactéries mais aident à prévenir l’évolution de la résistance, sont actuellement un domaine de recherche actif.

Une autre solution consisterait à exploiter le brassage des intégrons pour favoriser la perte des gènes de résistance en passant par différents antibiotiques. Cela permettrait d’orienter l’évolution des bactéries de manière à les rendre sensibles à des antibiotiques auparavant inutilisables.

Les intégrons sont apparus il y a des millions d’années. Mais aujourd’hui, ils se sont révélés être un mécanisme unique permettant aux bactéries de s’adapter à l’utilisation des antibiotiques par l’homme et de développer une résistance à ces derniers.

Bien que les antibiotiques sauvent d’innombrables vies chaque année, ils doivent également être utilisés avec précaution pour éviter la propagation de bactéries et de maladies résistantes aux antibiotiques. Une meilleure compréhension de la manière dont les bactéries développent une résistance nous permettra d’améliorer la manière dont nous utilisons nos antibiotiques actuels, ainsi que ceux que nous développerons à l’avenir.

Traduit par la Rédaction,, article original paru dans The Conversation UK, lien vers l’article original :

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La résistance aux antibiotiques est un problème mondial dans la mesure où il existe un risque grave que les infections courantes deviennent bientôt incurables. Entretemps, les vaccins mis au point il y a près d’un siècle nous protègent toujours contre des maladies mortelles. Qu’est-ce qui pourrait expliquer cette différence ?

Les bactéries ont développé une résistance à tous les antibiotiques développés. Parfois, cela s’est produit très peu de temps après l’introduction d’un antibiotique. Il n’a fallu que six ans pour que la résistance à la pénicilline, le premier antibiotique, se généralise dans les hôpitaux britanniques.

Mais une résistance aux vaccins n’est survenue que rarement. Et les vaccins nous ont aidés à éradiquer la variole et on l’espère, bientôt également la polio. Une étude antérieure a suggéré deux arguments convaincants pour expliquer ce phénomène, en mettant en évidence les différences cruciales entre les mécanismes des médicaments et des vaccins.

Mais tout d’abord, expliquons ce que nous entendons par résistance et son origine. Au cours d’une infection, les virus et les bactéries se multiplient rapidement. Au cours de ce processus, ils copient leur matériel génétique des millions de fois. Ce faisant, des erreurs se produisent souvent, chaque erreur modifiant légèrement leur génome. Ces erreurs sont appelées des mutations.

Le plus souvent, les mutations n’ont que peu ou pas d’effet ou sont très préjudiciables à l’efficacité du virus. Mais parfois, très rarement, les agents pathogènes peuvent avoir de la chance et une mutation peut empêcher un antibiotique de pénétrer dans une cellule ou modifier le site au niveau duquel un médicament ou un anticorps se lierait, les empêchant ainsi d’agir. Nous appelons ces mutations des mutations « de résistance » ou « d’échappement ».

Première différence : le nombre de cibles

Les vaccins fonctionnent en introduisant une partie inoffensive d’un agent pathogène, appelée antigène, dans l’organisme. Ils entraînent notre système immunitaire à produire des protéines en forme de Y, ou anticorps, qui se lient spécifiquement à eux. Ils stimulent également la production de globules blancs spécifiques, appelés lymphocytes T, qui peuvent détruire les cellules infectées et aider à produire des anticorps.

En se liant aux antigènes, les anticorps peuvent aider à détruire les agents pathogènes ou à les empêcher de pénétrer dans les cellules. En outre, notre système immunitaire ne synthétise pas qu’un seul anticorps, mais jusqu’à des centaines d’anticorps différents – ou épitopes – chacun ciblant différentes parties de l’antigène.

Par comparaison, les médicaments, tels que les antibiotiques ou les antiviraux sont généralement de petites molécules qui inhibent une enzyme ou une protéine spécifique sans laquelle un agent pathogène ne peut pas survivre ou se répliquer. Par conséquent, la résistance aux médicaments ne nécessite généralement uniquement la mutation d’un seul site. D’autre part, bien que cela ne soit pas impossible, la probabilité de mutations d’échappement à évoluant pour tous, voire pour la plupart des épitopes ciblés par les anticorps, est très faible pour la plupart des vaccins.

Avec les médicaments, la réduction de la probabilité de résistance peut être obtenue de la même manière en utilisant plusieurs médicaments en même temps – une stratégie appelée « thérapie combinée » – qui est utilisée pour traiter le VIH et la tuberculose. On peut imaginer que les anticorps de votre corps agissent comme une combinaison thérapeutique massivement complexe, avec des centaines de médicaments légèrement différents, réduisant ainsi les chances d’évolution de la résistance.

Deuxième différence : le nombre d’agents pathogènes

Une autre différence essentielle entre les antibiotiques et les vaccins est le moment où ils sont utilisés et le nombre d’agents pathogènes présents. Les antibiotiques sont utilisés pour traiter une infection déjà établie alors que des millions d’agents pathogènes sont déjà présents dans l’organisme. Mais les vaccins sont utilisés à titre préventif. Les anticorps qu’ils génèrent peuvent agir au tout début d’une infection lorsque le nombre d’agents pathogènes est faible. Cela a des conséquences importantes, car la résistance est un jeu de nombres. Il est peu probable qu’une mutation de résistance survienne lors de la réplication de quelques agents pathogènes, mais les chances augmentent à mesure que le nombre d’agents pathogènes présents augmente.

Cela ne signifie pas que la résistance aux vaccins n’évolue jamais : la grippe en est un bon exemple. Grâce à son taux de mutation élevé, le virus de la grippe peut rapidement accumuler suffisamment de mutations pour que les anticorps puissent ne plus le reconnaître,  un processus appelé « dérive antigénique ». Cela explique en partie pourquoi le vaccin antigrippal doit être changé chaque année.

Que cela nous apprend-il  sur les vaccins contre le SRAS-CoV-2 ? Devrions-nous nous inquiéter de la perte d’efficacité des nouveaux vaccins ? Heureusement, le nouveau coronavirus dispose d’un mécanisme de correction qui réduit les erreurs qu’il commet lors de la réplication de son génome, ce qui signifie que les mutations sont beaucoup moins fréquentes que dans les virus de la grippe.

De plus, il a été confirmé que les vaccins Oxford/AstraZeneca et Pfizer/BioNTech peuvent tous deux stimuler efficacement les anticorps se liant à de multiples épitopes, ce qui devrait ralentir l’évolution de la résistance.

Mais nous devons rester prudents. Comme nous l’avons mentionné précédemment, les chiffres sont importants lorsqu’il s’agit de résistance. Plus les virus sont nombreux, comme dans une pandémie à croissance rapide,plus il est probable que l’on puisse toucher le jackpot et développer des mutations qui auront un impact significatif sur l’efficacité du vaccin. Si c’est le cas, une nouvelle version du vaccin pourrait être nécessaire pour créer des anticorps contre ces virus mutés. C’est également la raison pour laquelle il est essentiel de tenter de maintenir le nombre d’infections à un faible niveau par la prévention et la recherche des contacts pour que les vaccins restent efficaces le plus longtemps possible.

Article traduit par la Rédaction de Science Infuse –lien vers l’article original The Conversation

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